Cáncer: definición, causas, tipos y tratamientos

¿Cuál es el significado de cáncer, cuáles son los tipos de cáncer que existen, cuáles son sus causas y qué tratamientos se pueden aplicar? El Cáncer es en sí un grupo de más de 100 enfermedades distintas caracterizadas por el crecimiento incontrolado de células anormales en el cuerpo.

Aunque el cáncer ha sido conocido desde la antigüedad, algunos de los avances más significativos en la comprensión del cáncer, por parte ,de los científicos, se han hecho desde mediados del siglo XX. Esos avances llevaron a grandes mejoras en el tratamiento del cáncer, principalmente a través del desarrollo de métodos para un diagnóstico oportuno y preciso, cirugía selectiva, radioterapia, fármacos quimioterapéuticos y terapias dirigidas (agentes diseñados contra moléculas específicas implicadas en el cáncer).

Avances médicos en tratamientos contra el cáncer

Los avances en el tratamiento contar el cáncer han logrado disminuir las muertes por esta enfermedad, aunque principalmente en los países desarrollados. De hecho, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de enfermedad y muerte en todo el mundo.

Para el año 2012 el número de nuevos casos diagnosticados anualmente había aumentado a más de 14 millones, más de la mitad de ellos en países menos desarrollados, y en 2015 el número de muertes por cáncer había llegado a 8,8 millones en todo el mundo. Alrededor del 70 por ciento de las muertes por cáncer ocurrieron en países de ingresos bajos y medios.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que la carga global de cáncer podría reducirse en un 30 a 50 por ciento a través de estrategias de prevención, en particular a través de la prevención de factores de riesgo conocidos. Además, las investigaciones de laboratorio destinadas a comprender las causas y los mecanismos del cáncer han mantenido el optimismo de que la enfermedad puede ser controlada.


A través de avances en biología celular, genética y biotecnología, los investigadores han adquirido una comprensión fundamental de lo que ocurre dentro de las células para hacer que se conviertan en cancerosas.

Esas ganancias conceptuales se están convirtiendo constantemente en ganancias reales en la práctica del diagnóstico y tratamiento del cáncer, con avances notables hacia la medicina del cáncer personalizada, en la que la terapia se adapta a los individuos según las anomalías biológicas únicas de su enfermedad. La medicina personalizada para el cáncer se considera el área de progreso más prometedora para la terapia del cáncer moderna.

Tumores malignos y tumores benignos

Los tumores, o neoplasmas (del griego neo, "nuevo" y plasma, "formación"), son crecimientos anormales de las células que surgen de malfuncionamientos en los mecanismos reguladores que supervisan el crecimiento y desarrollo de las células. Sin embargo, sólo algunos tipos de tumores amenazan la salud y la vida. Con pocas excepciones, esa distinción subyace en su división en dos categorías principales: maligna o benigna.

Los tumores más amenazantes son los que invaden y destruyen los tejidos sanos en los sistemas de órganos principales del cuerpo al obtener acceso a los sistemas circulatorio o linfático. El proceso de propagación, acompañado por la siembra de células tumorales en áreas distantes, se conoce como metástasis. Los tumores que crecen y se propagan agresivamente de esta manera se designan malignos o cancerosos.

Si un tumor permanece localizado en la zona en la que se originó y presenta poco riesgo para la salud, se le denomina benigno. Aunque los tumores benignos son de hecho anormales, son mucho menos peligrosos que los tumores malignos porque no han escapado por completo a los controles de crecimiento que mantienen las células normales bajo control. No son agresivos y no invaden los tejidos circundantes ni se propagan a sitios distantes.

En algunos casos, incluso funcionan como las células normales de las que surgen. Sin embargo, aunque los tumores benignos son incapaces de diseminación, pueden expandirse y ejercer presión sobre los órganos, causando signos o síntomas de enfermedad.

En algunos casos, los tumores benignos que comprimen las estructuras vitales pueden causar la muerte, por ejemplo, tumores que comprimen el tronco encefálico, donde se localizan los centros que controlan la respiración. Sin embargo, es inusual que un tumor benigno cause la muerte.

Cuando el comportamiento de una neoplasia es difícil de predecir, es designado como de "potencial maligno indeterminado" o "límite".

Nomenclatura tumoral

Malignas y benignas son distinciones importantes, pero son categorías amplias que comprenden muchas formas diferentes de cáncer. Una manera más detallada y útil de clasificar y nombrar los muchos tipos de tumores es por su sitio de origen (la célula o tejido de la cual surge un tumor) y por su aspecto microscópico.

Ese esquema de clasificación, aunque no seguido con lógica rígida o consistencia, permite que los tumores se clasifican por un comportamiento clínico característico, como el pronóstico, y por la respuesta al tratamiento. La nomenclatura de tumores basada en el sitio y en el tipo de tejido proporciona así un medio para identificar tumores y determinar el curso del tratamiento.

Los tumores también se pueden clasificar según los defectos genéticos encontrados en sus células, gracias a los avances en la comprensión de la estructura genética humana. Tales esquemas de clasificación han facilitado las decisiones sobre el curso del tratamiento y el desarrollo de tratamientos que se dirigen a defectos genéticos específicos. El desarrollo de agentes dirigidos ha permitido la prescripción de terapias más eficaces y menos tóxicas.

Nomenclatura de tumores benignos

En la mayoría de los casos, los tumores benignos se nombran adjuntando el sufijo -oma al nombre del tejido o célula de la que se originó el cáncer. Por ejemplo, un tumor que está compuesto de células relacionadas con células óseas y tiene las propiedades estructurales y bioquímicas de la sustancia ósea (osteoide) se clasifica como un osteoma. Esta regla se sigue con algunas excepciones para los tumores que surgen de células mesenquimales (los precursores de hueso y músculo).

Los tumores benignos que surgen de células epiteliales (células que forman láminas que recubren la piel y los órganos internos) se clasifican en una serie de formas y por lo tanto tienen una variedad de nombres. A veces la clasificación se basa en la célula de origen, mientras que en otros casos se basa en el patrón arquitectónico microscópico del tumor o aspecto bruto.

El término adenoma, por ejemplo, designa un tumor epitelial benigno que se origina en las glándulas endocrinas o forma una estructura glandular. Los tumores del epitelio ovárico que contienen quistes grandes se llaman cistadenomas.

Cuando un tumor da lugar a una masa que se proyecta en un lumen (una cavidad o un canal dentro de un órgano tubular), se llama pólipo. La mayoría de los pólipos son de origen epitelial. Estrictamente hablando, el término pólipo se refiere sólo a crecimientos benignos; Un pólipo maligno se conoce como un cáncer polipoide con el fin de evitar confusiones.

Los tumores benignos formados por proyecciones parecidas a los dedos de la piel o las membranas mucosas se llaman papilomas.

Nomenclatura de tumores malignos

Para el nombramiento de tumores malignos, las reglas para el uso de prefijos y sufijos son similares a las utilizadas para designar neoplasias benignas. El sufijo -sarcoma indica neoplasmas que surgen en los tejidos mesenquimatosos, por ejemplo, en tejido de apoyo o conectivo, tal como músculo o hueso. El sufijo-carcinoma, por otro lado, indica un origen epitelial.

Al igual que con los tumores benignos, un prefijo indica el tipo celular predominante en el tumor. Por lo tanto, un liposarcoma surge de un precursor de una célula grasa llamada célula lipoblástica; Un miosarcoma se deriva de células de músculo precursor (células miogénicas); Y el carcinoma de células escamosas surge de las capas externas de las membranas mucosas o la piel (compuesta principalmente de células escamosas o similares a escamas).

Al igual que el adenoma designa un tumor benigno de origen epitelial que adquiere una estructura glándula, el adenocarcinoma designa un tumor epitelial maligno con un patrón de crecimiento similar. Por lo general, el término es seguido por el órgano de origen, por ejemplo, adenocarcinoma del pulmón.

Los tumores malignos del tejido formador de sangre son designados por el sufijo -emia (griego: "sangre"). Por lo tanto, la leucemia se refiere a una proliferación cancerosa de glóbulos blancos (leucocitos). Los tumores cancerosos que surgen en los órganos linfoides, como el bazo, el timo o las glándulas linfáticas, se describen como linfomas malignos.

El término linfoma se usa a menudo sin el calificativo maligno para indicar tumores linfoides cancerosos; Sin embargo, este uso puede ser confuso, ya que el sufijo -oma, como se mencionó anteriormente, designa más correctamente una neoplasia benigna.

El sufijo -oma también se utiliza para designar otras neoplasias malignas, como el seminoma, que es un tumor maligno que surge de las células germinales del testículo. De manera similar, los tumores malignos de melanocitos (las células de la piel que producen el pigmento melanina) deben ser llamados melanocarcinomas, pero por razones históricas el término melanoma persiste.

En algunos casos, una neoplasia lleva el nombre del médico que la describió por primera vez. Por ejemplo, el linfoma maligno llamado enfermedad de Hodgkin fue descrito en 1832 por el médico inglés Thomas Hodgkin. El linfoma de Burkitt lleva el nombre del cirujano británico Denis Parsons Burkitt; Ewing sarcoma de hueso fue descrito por James Ewing; Y el nefroblastoma, un tumor maligno del riñón en los niños, es comúnmente llamado tumor de Wilms, para el cirujano alemán Max Wilms.

Lugar de origen

El sitio de origen de un tumor, tan importante en su clasificación y denominación (como se ha explicado anteriormente), también es un determinante importante de la forma en que crecerá un tumor, de la rapidez con que dará lugar a los síntomas clínicos y de su prontitud Pueden ser diagnosticados.

Por ejemplo, un tumor de la piel situado en la cara se detecta generalmente muy temprano, mientras que un sarcoma situado en los tejidos blandos profundos del abdomen puede llegar a pesar 2 kg antes de causar una gran perturbación. El sitio de origen de un tumor también determina los signos y síntomas de la enfermedad que el individuo experimentará e influirá en las posibles opciones terapéuticas.

Los sitios de tumor más comunes en las mujeres son la mama, el pulmón y el colon. En los hombres los sitios más frecuentemente afectados son la próstata, el pulmón y el colon. Cada sitio y tipo de tumor presenta su propio conjunto específico de manifestaciones clínicas. Sin embargo, hay una serie de presentaciones clínicas comunes, o síndromes, causados ​​por muchos tipos diferentes de tumores.

Tasas y tendencias del cáncer

Registros estadísticos

El riesgo de que un individuo se enfrenta a desarrollar y morir de cáncer se expresa por la incidencia y las tasas de mortalidad. (La incidencia es la tasa de ocurrencia anual de nuevos casos y la tasa de mortalidad es el número de muertes que ocurren por año en una población determinada dividida por el tamaño de la población en ese momento). Estas cifras son compiladas por los registros de tumores en Muchas partes diferentes del mundo.

Una de las fuentes más autorizadas de información sobre la incidencia, supervivencia y mortalidad del cáncer es el Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.

SEER se estableció en 1973 con el fin de facilitar la recopilación y publicación de datos de los registros de cáncer de población en los Estados Unidos. Las cifras se actualizan cada año y se ponen a disposición de investigadores, planificadores de salud pública y legislaturas.

Los datos generados por programas como SEER se utilizan para identificar las diferencias geográficas y poblacionales en los patrones de cáncer que apuntan a posibles vínculos entre la incidencia del cáncer y la ocupación, el medio ambiente y el estilo de vida.

Por ejemplo, en todo el mundo, el tabaquismo está implicado como causa de cáncer de pulmón, boca, laringe, esófago, páncreas y vejiga urinaria; El alcohol está asociado con la génesis del cáncer de la laringe, la faringe y el esófago; Y las personas obesas se sabe que sufren una mayor tasa de mortalidad por cáncer que las personas dentro de los límites de peso normal.

Cánceres prevenibles

Programas como SEER proporcionan una visión vital de los factores que juegan un papel importante en la contribución al cáncer. De hecho, aunque los factores hereditarios causan muchos tipos de cáncer, están implicados en sólo alrededor del 5 al 10 por ciento de los casos. Eso significa que la mayoría de los cánceres se deben a factores ambientales y de estilo de vida y por lo tanto son en gran medida prevenibles.

Los cánceres relacionados con la mala alimentación, la falta de actividad física, el consumo de alcohol, el tabaquismo y la obesidad son ejemplos de cánceres prevenibles que son motivo de gran preocupación, sobre todo por su impacto no sólo en la salud, sino también en la productividad laboral y,

A nivel mundial en el siglo 21, los cánceres prevenibles relacionados con factores de estilo de vida fueron responsables de varios millones de nuevos casos de cáncer anualmente. Tales tipos de cáncer son especialmente comunes en los países desarrollados.

Por ejemplo, en los Estados Unidos alrededor del 25 al 30 por ciento de los principales cánceres, como el cáncer colorrectal, el cáncer de endometrio, el cáncer de mama y el cáncer de esófago, se han relacionado con la obesidad y la inactividad física.

De hecho, en 2012 en ese país, los investigadores estimaron que alrededor del 3,5 por ciento de los casos de cáncer recién diagnosticados en hombres y el 9,5 por ciento en mujeres se asociaron con sobrepeso u obesidad. El impacto de la obesidad en el riesgo de cáncer varía ampliamente por tipo de cáncer.

Del mismo modo, alrededor de un tercio de los cánceres comúnmente diagnosticados en el Reino Unido se consideran prevenibles a través de mejoras en la dieta, actividad física y control de peso.

Los países menos desarrollados, sin embargo, no son inmunes a las crecientes tasas de cánceres prevenibles. Los estilos de vida menos activos y la mayor disponibilidad de alimentos procesados ​​han colocado a muchas personas en los países en desarrollo en mayor riesgo de cáncer, así como condiciones tales como diabetes mellitus y enfermedades del corazón.

Los países menos desarrollados suelen albergar tasas elevadas de enfermedades causadas por agentes infecciosos, como el virus del papiloma humano (VPH), que puede dar lugar al cáncer cervicouterino y los virus de la hepatitis B y C, que pueden causar cáncer de hígado.

Las vacunas que se han desarrollado contra los papilomavirus y el virus de la hepatitis B están ayudando a controlar las tasas de cánceres asociados en países muy afectados.

Sin embargo, la falta de infraestructura sanitaria en algunos de esos países significa que muchas personas afectadas por el cáncer pueden recibir un diagnóstico tardío o una atención inadecuada y que el público en general puede ignorar los factores de riesgo de cánceres evitables porque la información no puede ser difundida eficazmente.

Cáncer y edad

El cáncer es en gran medida una enfermedad de los ancianos, y la edad es, por tanto, un factor muy importante en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, los individuos de cualquier edad, incluyendo niños muy pequeños, pueden ser golpeados con la enfermedad. En muchos países desarrollados, las muertes por cáncer en los niños están en segundo lugar después de las muertes accidentales.

En los Estados Unidos, el aumento más notable de la mortalidad por cáncer se observa en personas entre 55 y 75 años de edad. Una disminución de la mortalidad por cáncer en personas mayores de 75 años simplemente refleja el menor número de personas en esa población.

Tasas de mortalidad

Las tasas de mortalidad ajustadas por edad (muertes por 100.000 habitantes) para tipos específicos de tumores han cambiado significativamente a lo largo de los años. En 1996, por primera vez desde que comenzaron a compilarse los datos, las muertes por cáncer en los Estados Unidos disminuyeron (casi un 3 por ciento) y las caídas continuaron durante la primera década del siglo XXI.

En todo el mundo, sin embargo, las tasas de mortalidad por cáncer estaban en aumento. La Organización Mundial de la Salud (OMS) proyectó que 13.1 millones de personas en todo el mundo morirían de cáncer en 2030.

En los Estados Unidos y en algunos otros países desarrollados, la disminución de las tasas de mortalidad por cáncer puede atribuirse a los éxitos de la terapia o la prevención. Por ejemplo, una reducción en el número de muertes por cáncer de pulmón se ha atribuido a advertencias que han alterado los hábitos de fumar cigarrillos.

La terapia ha disminuido enormemente la mortalidad por enfermedad de Hodgkin y cáncer testicular, y también ha mejorado las posibilidades de sobrevivir el cáncer de mama. Las medidas preventivas también han desempeñado un papel importante en la disminución de la mortalidad por cáncer.

Por ejemplo, la colonoscopia, que se utiliza para detectar cánceres tempranos asintomáticos o crecimientos premalignos (pólipos) en el colon, ha contribuido a la disminución de las tasas de mortalidad por cáncer de colon. El frotis de Papanicolaou de rutina, un examen utilizado para detectar el carcinoma del cuello uterino, ha dado como resultado una tendencia a la baja en la mortalidad observada para esa enfermedad.

La identificación de ciertos tipos de VPH como agentes causales del cáncer de cuello uterino ha mejorado los programas de cribado del cáncer cervical al permitir que las muestras obtenidas de mujeres asintomáticas sean sometidas a pruebas de detección de tipos virales nocivos que podrían dar lugar a cáncer.

Se cree que la eficacia de las medidas preventivas para el cáncer de cuello uterino se ha incrementado considerablemente con la disponibilidad de vacunas contra el VPH, como Gardasil, que fue aprobado para la inmunización de niñas y niños antes de que se convirtieran en sexualmente activos.

Variación con la región y la cultura

Diferentes diferencias en la incidencia y las tasas de mortalidad ajustadas por edad de formas específicas de cáncer se observan en varias partes del mundo. Por ejemplo, las muertes causadas por melanoma maligno, un cáncer de las células pigmentadas en la piel, son seis veces más frecuentes en Nueva Zelanda que en Islandia, una variación atribuida a las diferencias en la exposición al sol.
La mayoría de las diferencias geográficas observadas probablemente resultan de influencias ambientales o culturales y no de diferencias en la composición genética de poblaciones separadas.

Esta visión se ilustra mediante el examen de las diferentes incidencias de cáncer de estómago que se producen en los inmigrantes japoneses a los Estados Unidos, en japonés-americanos nacidos de padres inmigrantes, y en las poblaciones residentes a largo plazo de ambos países. Las tasas de mortalidad por cáncer gástrico son mucho más altas en Japón que en California probablemente debido a diferencias en la dieta y el estilo de vida.

Por otro lado, las tasas para los inmigrantes japoneses de primera generación son intermedias entre las de los nativos japoneses y los californianos nativos, y las tasas de mortalidad entre los descendientes de inmigrantes japoneses se aproximan a la de la población general californiana con cada generación pasajera. Estas tendencias observables sugieren claramente que los factores ambientales y culturales desempeñan un papel importante en la causa del cáncer.

Exposición a carcinógenos y enfermedades

La exposición a altos niveles de carcinógenos (sustancias o formas de energía que se sabe causan cáncer-por ejemplo, amianto o radiación ionizante) puede ocurrir en el lugar de trabajo. La exposición ocupacional puede resultar en pequeñas epidemias de cánceres inusuales, como el aumento del angiosarcoma del hígado documentado en 1974 entre trabajadores estadounidenses que limpiaron los recipientes de polimerización de cloruro de vinilo.

Así mismo, se han detectado aumentos dramáticos de ciertos tipos de cáncer, como la leucemia y el cáncer de tiroides, en poblaciones expuestas a altas dosis de radiación asociadas con el mal funcionamiento de los reactores nucleares.

Además, las enfermedades nuevas o "emergentes" que comprometen la capacidad del organismo para funcionar pueden tener una influencia drástica en las tasas de cáncer. El sarcoma de Kaposi, una forma rara de tumor vascular en el mundo occidental, es común entre los individuos con SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), y su tasa se disparó entre 1981, cuando comenzó la pandemia de VIH / SIDA, y principios de 2000, El número de muertes por SIDA comenzó a disminuir.

El crecimiento y la propagación del cáncer

James Ewing, un patólogo estadounidense de principios del siglo XX, definió los tumores como "crecimientos semiautónomos de tejido". Esta definición ha resistido la prueba del tiempo porque enfatiza dos características principales del cáncer: crecimiento anormal de células y el hecho de que el crecimiento anormal se produce debido a Un mal funcionamiento en los mecanismos que controlan el crecimiento celular y la diferenciación (maduración).

La transición de las células a través de las diferentes etapas de lo normal a lo canceroso puede considerarse como un proceso evolutivo, en el que se produce una sucesión de cambios genéticos que se someten a selección y determinan el último genotipo (constitución genética) de un tumor y sus metástasis.

La progresión tumoral: la visión clínica

Presentación

Tumores, malignos y benignos, "presentes" (primero se hacen observables) como grumos o masas causadas por el crecimiento anormal de las células. Muchos tumores benignos están encerrados en una cápsula bien formada.

Los tumores malignos, por otra parte, carecen de una verdadera cápsula y, incluso cuando están limitados a una localización específica, invariablemente se puede ver que han infiltrado los tejidos circundantes. La capacidad de invadir tejidos adyacentes es una característica principal que distingue tumores malignos de tumores benignos.

Una masa tumoral está compuesta no sólo de células tumorales anormales, sino también de células huésped normales, que nutren el tumor, y las células inmunes, que intentan reaccionar al tumor. El componente "saludable" o "normal" del tumor se denomina estroma tumoral. En algunos casos, las células tumorales y las células del estroma tumoral cooperan o compiten entre sí, dando como resultado un comportamiento tumoral complejo.

El crecimiento descontrolado de las células tumorales típicamente se refleja en una mayor velocidad de división celular y en el fracaso de las células tumorales a morir. La tasa de crecimiento del tumor se determina comparando el exceso de producción de células con la pérdida de células.

Para que una célula tumoral transformada produzca un tumor de alrededor de mil millones de células (una masa que pesa aproximadamente 1 gramo, el tamaño al que se hace detectable clínicamente), la célula debe duplicar su población 30 veces.

Un nódulo tumoral puede crecer hasta un cierto diámetro (1 a 2 milímetros [0.04 a 0.08 pulgadas]) antes de que las células estén demasiado distantes de los nutrientes y el oxígeno que necesitan para sobrevivir. Para que se produzca la expansión tumoral, deben formarse nuevos capilares (pequeños vasos sanguíneos) dentro del tumor, un proceso llamado vascularización o angiogénesis.

La angiogénesis es un proceso normal en el reemplazo del tejido dañado por el cuerpo, pero también puede ocurrir en condiciones anormales, como en la progresión tumoral. En algún momento, después de meses o incluso años como un grupo inofensivo de células, los tumores de repente pueden comenzar a generar vasos sanguíneos. Esto ocurre porque desarrollan la capacidad de sintetizar factores de crecimiento que estimulan específicamente la formación de vasos.

Una vez que han comenzado a crecer, los tumores son capaces de mantener su propio crecimiento de una manera semi-independiente. Esto se debe a factores de crecimiento producidos por las propias células tumorales (un proceso autoestimulador llamado autocriny) y por las células estromales (un proceso llamado paracriny).

Las células cancerosas se pueden distinguir de las células normales, e incluso de las células tumorales benignas, mediante examen microscópico. Las diferencias en apariencia incluyen inconsistencias en tamaño y forma y estructuras internas deformadas como el núcleo, donde se encuentra material genético.

La inestabilidad genética de la célula a menudo da lugar a células anormales con núcleos gigantes que contienen enormes cantidades de ADN (ácido desoxirribonucleico). Cuando las células altamente anormales se dividen por mitosis, el número de cromosomas formados es anormalmente elevado, y las figuras mitóticas (las estructuras que ayudan a coordinar la división de los cromosomas) son a menudo distorsionadas.

Las células cancerosas también tienden a ser menos bien diferenciadas que las células normales, una característica que se llama anaplasia. Cuando un tumor maligno ya no se parece al tejido de origen, se dice que es indiferenciado o anaplásico.

Etapa precancerosa

La mayoría de los tumores tardan muchos años en crecer y formarse hasta el punto de producir manifestaciones clínicas. Por ejemplo, el cáncer laríngeo sólo aparece después de varios años de exposición constante al alcohol y al humo del tabaco, un comportamiento compartido por muchos tumores comunes causados ​​por las condiciones ambientales.

Estudios cuidadosos de individuos con pólipos del colon (tumores benignos del revestimiento interno del intestino grueso) demuestran que se necesitan tres a cinco años para que se forme un nuevo pólipo y la misma cantidad de tiempo para que el pólipo se transforme o progrese en un carcinoma. Por lo tanto, cuando los tumores malignos finalmente presentan manifestaciones clínicas, están en la última fase de su vida.

En algunos casos se sabe que ciertos cambios celulares anormales preceden al cáncer. Estas alteraciones se denominan colectivamente lesiones precancerosas. Una serie de términos, tales como hiperplasia, displasia, y neoplasia, se utilizan para describir las lesiones precancerosas. Por ejemplo, la hiperplasia endometrial (crecimiento celular aumentado en el endometrio, o revestimiento interno del útero) a menudo precede, e incluso puede establecer el escenario para, el cáncer del endometrio.

También se sabe que algunas condiciones clínicas están asociadas con un mayor riesgo de carcinoma. De hecho, la colitis ulcerosa de larga data y la leucoplasia de la cavidad oral llevan un aumento del riesgo de que se les conozca como condiciones preneoplásicas para el adenocarcinoma de colon y el carcinoma de células escamosas de la boca.

A lo largo del largo período de tiempo que tarda las células en adquirir los cambios anormales que conducen al cáncer, transmiten información codificada a sus células hijas. Con cada ronda de división celular, piezas de nueva información asociada con cambios anormales se incorporan permanentemente en los programas codificados de las células.

En última instancia, es la acumulación de esa información la que es responsable de dar lugar a los productos génicos que a su vez causan el comportamiento anormal mostrado por las células cancerosas. En otras palabras, la historia natural de un tumor es similar a la historia natural de un organismo-ambos obedecen los principios de la teoría evolutiva.

La etapa no invasiva

Antes de que los tumores metástasis, o se propaguen a otros tejidos del cuerpo, pasan a través de un período largo como lesiones no invasivas. Durante esa etapa (la etapa más temprana en la que se reconoce el cáncer como tal), el tumor permanece en el sitio anatómico donde surgió y no invade más allá de esos confines.

Un ejemplo de una lesión de este tipo podría ser un carcinoma que ha surgido de una célula epitelial que recubre el cuello uterino; Siempre y cuando este carcinoma se limita al revestimiento de la mucosa y no ha penetrado en la membrana basal, que separa el revestimiento de otras capas de tejido, se conoce como tumor no invasivo (o tumor in situ).

Un tumor en esa etapa carece de su propia red de vasos sanguíneos para suministrar nutrientes y oxígeno, y no ha enviado células al sistema circulatorio para dar lugar a nuevos tumores. También suele ser asintomática, una circunstancia desafortunada, porque los tumores in situ son curables.

Invasión y difusión

En la siguiente etapa de progresión del tumor, un tumor sólido invade los tejidos cercanos al romper la membrana basal. La membrana basal, o lámina basal, es una hoja de proteínas y otras sustancias a las que se adhieren las células epiteliales y que forma una barrera entre los tejidos. Una vez que los tumores son capaces de romper esta membrana, las células cancerosas no sólo invaden las sustancias de tejido circundantes, sino también entrar en el torrente sanguíneo, a menudo a través de un vaso linfático, que descarga su contenido en la sangre.

Las células tumorales que han invadido un vaso linfático a menudo quedan atrapadas en los ganglios linfáticos, mientras que las células que tienen acceso a los vasos sanguíneos se diseminan a varias partes del cuerpo, como los huesos, los pulmones y el cerebro. En sitios tan distantes, las células cancerosas forman tumores secundarios o metástasis. Esa capacidad de metastatizar es lo que hace que el cáncer sea una enfermedad letal.

El tumor primario (el tumor original que crece en el sitio de origen) por lo general puede ser controlado por las terapias disponibles, pero es la enfermedad diseminada que finalmente resulta fatal para el huésped.

Metástasis: la visión celular

Con el fin de diseminarse por todo el cuerpo, las células de un tumor sólido deben ser capaces de realizar las siguientes tareas. Deben separarse de las células vecinas, romper membranas de soporte, atravesar otros tejidos hasta llegar a un vaso linfático o de sangre, y luego migrar a través del revestimiento de ese vaso.

A continuación, células individuales o grupos de células deben entrar en el sistema circulatorio para su transporte por todo el cuerpo. Si sobreviven el viaje a través de los vasos linfáticos, venas y arterias, finalmente se alojarán en un capilar de otro órgano, donde pueden comenzar a multiplicarse y formar un tumor secundario.

Los investigadores de laboratorio han estudiado intensamente este proceso con la esperanza de que la comprensión de los mecanismos de metástasis proporcionará formas de idear terapias eficaces. Cada paso ha sido individualizado y estudiado, y los mecanismos han sido elucidados a nivel celular e incluso molecular. Varios de estos mecanismos se describen en esta sección.

Angiogénesis

La formación de capilares, o angiogénesis, es un paso importante que un tumor sufre en su transición de una pequeña masa inofensiva de células a un tumor maligno potencialmente mortal. Cuando se presentan por primera vez en el tejido sano, las células tumorales no son capaces de estimular el desarrollo capilar.

En algún momento de su desarrollo, sin embargo, recurren a proteínas que estimulan la angiogénesis, y también desarrollan la capacidad de sintetizar proteínas con esa capacidad. Una de esas proteínas se conoce como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF induce células endoteliales (los bloques de construcción de los capilares) para penetrar en un nódulo tumoral y comenzar el proceso de desarrollo capilar.

A medida que las células endoteliales se dividen, a su vez segregan factores de crecimiento que estimulan el crecimiento o la motilidad de las células tumorales. Por lo tanto, las células endoteliales y las células tumorales se estimulan mutuamente.

Las células cancerosas también producen otro tipo de proteína que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, parece que un equilibrio entre los inhibidores de la angiogénesis y los estimuladores de la angiogénesis determina si el tumor comienza el desarrollo capilar.

La evidencia sugiere que la angiogénesis comienza cuando las células disminuyen su producción de las proteínas inhibidoras. Los inhibidores de la angiogénesis se consideran agentes terapéuticos prometedores.

Microinvasión

El proceso de invasión comienza cuando una célula cancerosa se separa de la masa de las células tumorales. Normalmente, las células son cohesivas y se adhieren entre sí por una serie de moléculas especializadas.

Un importante paso temprano en la invasión del cáncer parece ser la pérdida de esta propiedad, conocida como adhesión celular. En muchos tumores epiteliales se ha demostrado que las moléculas de adhesión celular como la E-cadherina, que ayuda a mantener las células en su lugar, son escasas.

Otro tipo de adhesión que mantiene las células en su lugar es su unión a la matriz extracelular, la red de sustancias secretadas por las células y encontradas entre ellas que ayuda a proporcionar estructura en los tejidos.

Normalmente, si una célula no puede unirse a la matriz extracelular, muere a través de la inducción del programa de suicidio celular conocido como apoptosis. Las células cancerosas, sin embargo, desarrollan un medio para evitar la muerte en esa situación.

Para acceder a un canal sanguíneo o linfático, las células cancerosas deben moverse a través de la matriz extracelular y penetrar en la membrana basal del vaso. Para ello, deben ser capaces de forjar un camino a través de los tejidos, una tarea que realizan con la ayuda de enzimas que digieren la matriz extracelular.

La célula sintetiza esas proteínas o estimula las células en la matriz para hacerlo. El desglose de la matriz extracelular no sólo crea una vía de menor resistencia a través de la cual las células cancerosas pueden migrar sino que también da lugar a muchas moléculas biológicamente activas, algunas que promueven la angiogénesis y otras que atraen células adicionales al sitio.

Diseminación

Una vez en el torrente sanguíneo, las células tumorales se diseminan a regiones de todo el cuerpo. Finalmente, esas células se alojan en capilares de otros órganos y salen a esos órganos, donde crecen y establecen nuevas metástasis.

No todas las células cancerosas dentro de un tumor maligno son capaces de propagarse. Aunque todas las células de un tumor derivan de una sola célula, las divisiones sucesivas dan lugar a un grupo heterogéneo de células cancerosas, sólo algunas de las cuales desarrollan las alteraciones genéticas que permiten a la célula sembrar otros tejidos.

De las células que son capaces de romper con el tumor padre y entrar en la circulación, probablemente menos de 1 de cada 10.000 en realidad termina creando un nuevo tumor en un sitio distante.

Aunque la ubicación y la naturaleza del tumor primario determinan los patrones de diseminación, muchos tumores se propagan preferentemente a ciertos sitios. Esta situación puede explicarse en parte por la arquitectura del sistema circulatorio y las vías naturales del flujo sanguíneo.

Las células cancerosas circulantes a menudo establecen metástasis "aguas abajo" de su órgano de origen. Por ejemplo, debido a que los pulmones suelen ser el primer órgano a través del cual fluye la sangre después de dejar la mayoría de los órganos, son el sitio más común de metástasis.

Pero la circulación por sí sola no explica todos los casos de propagación preferencial. La evidencia clínica sugiere que un mecanismo de homing es responsable de algunos depósitos metastáticos poco probables. Por ejemplo, los cánceres de próstata y de mama a menudo se diseminan primero al hueso, y el cáncer de pulmón suele sembrar nuevos tumores en las glándulas suprarrenales.

Este fenómeno de homing puede estar relacionado con el reconocimiento de células tumorales de "sitios de salida" específicos de la circulación o al conocimiento de un "suelo" particularmente favorable -o prohibitivo- de otro tejido. Esto puede ocurrir debido a una afinidad que existe entre las proteínas receptoras en la superficie de las células cancerosas y las moléculas que son abundantes en la matriz extracelular de tejidos específicos.

En algunos casos, las células en circulación pueden incluso volver a casa a la fuente primaria, contribuyendo así al crecimiento del tumor primario mediante la resiembra.

Debido a que la metástasis es un fenómeno tan biológicamente complejo, es poco probable que un único defecto genético lo traiga. Parece más razonable predecir que una serie de genes aberrantes contribuyen al proceso.

La investigación de las células tumorales circulantes aisladas de los pacientes puede ayudar a los científicos a comprender mejor qué determina el comportamiento metastásico. Los intentos de descubrir qué genes están involucrados están en curso y, se espera, conducirá a nuevos enfoques terapéuticos que detengan la propagación del tumor.

Efectos de los tumores en el individuo

Los signos y síntomas de tumores benignos o malignos se deben en su mayor parte a los efectos locales del tumor primario o de sus metástasis. En algunos casos, el tumor primario y las metástasis secundarias no progresan al mismo ritmo, y en tal caso el tumor primario puede manifestarse mientras las metástasis no causan síntomas y, como resultado, no se detectan durante años.

Además de los efectos locales, las neoplasias malignas producen efectos sistémicos como la pérdida del cuerpo (caquexia) y una variedad de manifestaciones clínicas conocidas como síndromes paraneoplásicos. Los efectos locales y sistémicos se describen en esta sección.

Efectos locales del crecimiento del tumor

Los tumores benignos y malignos producen una serie de efectos en un individuo que varían dependiendo de la localización del tumor, de la actividad funcional del tumor y de cualquier evento agudo que se produzca a medida que crece y evoluciona la masa tumoral. Los tumores metastásicos (los que resultan de la diseminación del tumor primario) pueden producir las mismas consecuencias.

Un tumor afecta las funciones corporales normales mediante la compresión, invasión y destrucción de los tejidos normales y también por la producción de sustancias que circulan en el torrente sanguíneo.

Efectos de la ubicación

La ubicación del tumor determinará la rapidez con que se manifiesta. Los tumores que surgen en los tejidos blandos profundos del espacio retroperitoneal (el área próxima al riñón) pueden crecer muy grandes antes de producir molestias.

Por otro lado, un tumor relativamente pequeño en los pulmones puede producir obstrucción parcial de las vías aéreas secundarias y causar neumonía, lo que puede llamar la atención sobre el tumor en una etapa temprana.

El crecimiento expansivo de neoplasias benignas o el crecimiento más destructivo de tumores malignos puede erosionar las superficies naturales y conducir al desarrollo de úlceras y sangrado y crear condiciones que favorezcan la infección. Los tumores del colon se indican cuando se encuentran pequeñas cantidades de sangre en las heces mediante una prueba de sangre oculta.

Efectos de la actividad funcional

Cuando el tejido anormal está creciendo en medio de un órgano, es probable que interfiera con la función del órgano. Las metástasis que crecen en la glándula suprarrenal, por ejemplo, eventualmente pueden destruir la glándula y producir insuficiencia suprarrenal (una condición llamada enfermedad de Addison). A veces las manifestaciones clínicas de un tumor resultan de un mal funcionamiento en la propia célula tumoral.

Esto se observa comúnmente en los tumores de las glándulas endocrinas, cuyas células producen cantidades excesivas de hormonas. Por ejemplo, los tumores benignos de la glándula paratiroidea (llamados adenomas paratiroideos) oversecrete parathormone, que hace que los niveles de calcio en la sangre a subir. Síntomas como debilidad muscular, fatiga, anorexia, náuseas y estreñimiento son causados ​​por el exceso de calcio.

Efectos de los eventos agudos

En la vida de un tumor, los accidentes agudos pueden producir síntomas dramáticos. Por ejemplo, los quistes ováricos pueden romperse y producir molestias abdominales inmediatas y severas. Los tumores que crecen libremente en una cavidad pueden retorcerse y cortar el suministro de sangre al tumor. Esa interrupción del flujo sanguíneo puede causar la muerte del tejido (infarto), que puede dar lugar a sangrado interno y causar dolor intenso para el individuo.

Efectos sistémicos de los tumores malignos

Alrededor del 10 por ciento de las personas con cáncer tienen signos y síntomas que no están directamente relacionados con la ubicación de un tumor o sus metástasis. Los efectos que aparecen a una distancia del tumor se llaman síndromes paraneoplásicos. Tales síntomas pueden ser la primera manifestación de un tumor pequeño y, por lo tanto, pueden permitir la detección y tratamiento tempranos de la enfermedad.

Es importante que estos síntomas no se confundan con los síntomas causados ​​por una enfermedad metastásica avanzada, ya que un diagnóstico erróneo puede conducir a una terapia inadecuada.

Entre los síndromes paraneoplásicos más dramáticos están los mediados por la producción anormal de hormonas. Por ejemplo, los carcinomas de células pequeñas del pulmón pueden producir cantidades excesivas de hormona estimulante corticosuprarrenal.

La hormona circula en el torrente sanguíneo y actúa a una distancia del tumor, estimulando las glándulas suprarrenales para sobrecretar los corticosteroides, que a su vez produce el síndrome de Cushing, caracterizado por síntomas como debilidad muscular, hipertensión y altos niveles de glucosa en la sangre.

El desgaste corporal es un efecto sistémico común de los tumores malignos, particularmente en las etapas avanzadas de crecimiento. Puede aparecer con pérdida de apetito (anorexia) y pérdida de peso. Es probable que un mediador químico llamado factor de necrosis tumoral alfa sea una de las múltiples moléculas que producen efectos de desperdicio. Este factor es producido por las células inmunes llamadas macrófagos ya veces es secretado por células tumorales.

Otra manifestación paraneoplásica común es un aumento en la capacidad de coagulación de la sangre (hipercoagulabilidad). Una serie de anormalidades pueden resultar del estado de hipercoagulabilidad, incluyendo tromboflebitis migratoria, inflamación recurrente y trombosis de las venas.

Se cree que muchos síndromes paraneoplásicos que afectan las funciones nerviosas y musculares son causados ​​por reacciones autoinmunes que dañan el tejido sano. Tal reacción se produce cuando el sistema inmune produce anticuerpos que reaccionan a un antígeno (por ejemplo, una proteína) producido por y encontrado en la superficie de la célula tumoral.

Si este antígeno tumoral se parece mucho a un antígeno normalmente encontrado en la superficie de neuronas o células musculares, los anticuerpos pueden reaccionar de forma cruzada con estas células sanas, causando daño tisular.

La respuesta inmune a los tumores

Vigilancia inmunológica

La reacción autoinmune descrita anteriormente es un efecto negativo de la respuesta inmune a las células cancerosas, pero sí indica que el cuerpo puede montar una respuesta protectora al cáncer. El sistema inmunológico puede identificar y destruir las células cancerosas emergentes porque reconoce antígenos anormales en la superficie celular como "no-mismo", o extranjero.

Debido a que las sustancias extrañas suelen ser peligrosas para el cuerpo, el sistema inmunológico está programado para destruirlas. Esta vigilancia constante del cuerpo para pequeños tumores se conoce como vigilancia inmunológica.

El sistema inmunitario inhibe la formación de tumores de varias maneras. Por ejemplo, combate las infecciones por virus que causan tumores. La mayoría de las infecciones por papilomavirus en el tracto genital femenino, por ejemplo, son eliminadas por el sistema inmunológico.

También ayuda a reducir la inflamación asociada con las lesiones, atenuando así la actividad de factores en el microambiente tisular que facilitan el desarrollo del tumor. Además, la inmunidad elimina células anormales con potencial preneoplásico reconociendo antígenos anormales expresados ​​en su superficie.

Se sabe que la vigilancia inmune opera en el rechazo de células tumorales en personas con cáncer de colon hereditario no poliposis, también llamado síndrome de Lynch. Esos individuos heredan un sistema defectuoso de la reparación del desapareamiento del ADN y como consecuencia producen muchas proteínas mutantes. Cuando tales proteínas mutantes aparecen en la superficie de las células tumorales, son reconocidas como extrañas y rechazadas. Los tumores que emergen son aquellos que han logrado evadir el sistema de vigilancia inmunológica del cuerpo.

Las personas con sistemas inmunológicos dañados, por ejemplo, las personas nacidas con deficiencias inmunológicas, las personas cuyo sistema inmunológico ha sido suprimido con productos químicos para evitar el rechazo de los órganos trasplantados y las personas con VIH adquirido, proporcionan pruebas adicionales del papel de los mecanismos inmunitarios en la prevención del cáncer. /SIDA.

Esas personas corren mayor riesgo de desarrollar cáncer, especialmente un linfoma maligno, un tumor de los linfocitos (uno de los principales componentes celulares del sistema inmunológico).

Los tipos de linfomas que se desarrollan están relacionados con la infección con el virus de Epstein-Barr y los virus de leucemia de células T humanas. No se observa un aumento en las formas más comunes de cáncer -como pulmón, mama y colon- en pacientes con deficiencia inmunológica. Sin embargo, existe una creciente evidencia de que el escape del control inmune es una característica fundamental de la mayoría de los tumores.

Antígenos tumorales

El sistema inmune responde a dos tipos generales de antígenos tumorales: antígenos específicos del tumor, que son únicos para las células tumorales y antígenos asociados a tumores, que aparecen tanto en células normales como en células cancerosas.

Antígenos específicos del tumor

Los antígenos específicos de tumores representan fragmentos de nuevos péptidos (proteínas pequeñas) que se presentan en la superficie celular unida a las moléculas principales de clase I de complejo de histocompatibilidad. En esa forma son reconocidos por linfocitos T (células T) y eliminados. Los nuevos péptidos se derivan de proteínas mutadas o de la producción de una proteína que no se expresa en células normales.

El primer tumor que contenía un antígeno específico del tumor fue un melanoma maligno. El hecho de que los melanomas ocasionalmente sufren regresión "espontánea" en algunos individuos indica que la respuesta inmune puede ser eficaz para eliminar esas células tumorales.

Antígenos asociados a tumores

Los antígenos asociados a tumores en células tumorales no son cualitativamente diferentes en estructura de antígenos encontrados en células normales, pero están presentes en cantidades significativamente mayores. Debido a su abundancia, a menudo son arrojados en el torrente sanguíneo. Los niveles elevados de esos antígenos pueden usarse como marcadores tumorales, es decir, indicadores de un tumor.

Algunos antígenos asociados a tumores se producen normalmente mediante el desarrollo de células del feto o embrión, pero ya no se producen por un adulto o se producen sólo en pequeñas cantidades. Uno de estos antígenos se denomina antígeno carcinoembrionario (CEA). Los niveles elevados de CEA se encuentran principalmente en personas con cáncer del tracto gastrointestinal y también en algunos pacientes con cánceres de mama, de pulmón, de ovario, de páncreas y de estómago.

Diagnóstico y tratamiento del cáncer

Una mayor comprensión de las causas y mecanismos del cáncer ha llevado a mejores formas de diagnosticar y tratar las muchas formas de esta enfermedad. En primer lugar, los avances en la detección han mejorado la capacidad de descubrir los cánceres más temprano y diagnosticarlos con más precisión de lo que era el caso sólo hace unos años.

Además, las mejoras en los tratamientos convencionales contra el cáncer pueden curar muchos casos de cáncer, y las nuevas estrategias terapéuticas prometen ser aún más eficaces (por ejemplo, los tumores precancerosos antes de que aparezcan los síntomas) En frustrar la enfermedad. Esta sección revisa métodos convencionales e innovadores de diagnóstico y tratamiento del cáncer.

Procedimientos de diagnóstico

El diagnóstico de cáncer normalmente comienza con la detección de síntomas que pueden estar relacionados con la enfermedad. Los síntomas asociados con el cáncer varían, pero los ejemplos comunes incluyen sangrado inusual, tos persistente, cambios en los hábitos intestinales o vesicales, un bulto persistente, una úlcera que no cicatriza, indigestión o dificultad para tragar y un cambio en la apariencia de un lunar o verruga.

El médico que evalúa a una persona con cualquiera de esos síntomas desarrolla un diagnóstico para determinar si un tumor está presente y, de ser así, si el crecimiento es benigno o maligno. Los métodos de diagnóstico empleados dependen del tipo y localización del tumor sospechoso.

El diagnóstico estándar comienza con una historia clínica detallada de la persona. Se realiza un examen físico completo, que incluye pruebas de laboratorio, como un recuento sanguíneo completo y un análisis de orina. Las imágenes de diagnóstico mediante rayos X, ultrasonido, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) pueden ser esenciales, y los radioisótopos se pueden utilizar para visualizar ciertos órganos o regiones del cuerpo.

Si es necesario, el médico puede usar un endoscopio para inspeccionar las cavidades internas y las vísceras huecas. Un endoscopio es un instrumento óptico flexible que hace posible no sólo observar la apariencia de los revestimientos internos, sino también realizar una biopsia, procedimiento utilizado para obtener una muestra de tejido de una lesión para su evaluación.

Biopsia

Las biopsias, las pruebas de diagnóstico más definitivas para el cáncer, se pueden realizar en el consultorio del médico o en la sala de operaciones. Hay diferentes técnicas. En la biopsia excisional se retira todo el tumor. Este procedimiento se lleva a cabo cuando la masa es lo suficientemente pequeña para ser eliminada completamente sin consecuencias adversas.

Las biopsias incisionales, que eliminan sólo un pedazo de un tumor, se hacen si la masa es grande. Las biopsias obtenidas con control visual de un endoscopio consisten en pequeños fragmentos de tejido, usualmente no mayor de 5 milímetros (0,2 pulgadas) de largo. La biopsia con aguja implica la extracción de un núcleo de tejido de una masa tumoral con una aguja especialmente diseñada, a menudo bajo guía de imagen.

Alternativamente, la aguja puede ser estereotáctica guiada a una lesión previamente localizada. Este tipo de biopsia produce un núcleo de tejido o cilindro y se utiliza con frecuencia para el diagnóstico de las masas de mama y biopsias de lesiones cerebrales.

Otro tipo de biopsia, llamada biopsia por aspiración con aguja fina, produce células en lugar de una muestra de tejido, por lo que el patólogo sólo puede evaluar las características celulares y no las características arquitectónicas del tejido sospechoso de albergar un tumor. Sin embargo, la aspiración con aguja fina tiene muchas cualidades positivas.

Es relativamente indoloro y libre de complicaciones. En muchos casos es un complemento valioso para el diagnóstico. A diferencia de una muestra de tejido, que puede tardar dos días en procesar y examinar, una muestra obtenida por aspiración con aguja fina puede ser examinada e interpretada dentro de un día o incluso en cuestión de horas.

Cuando es necesario identificar la naturaleza de una masa durante una operación quirúrgica, se puede realizar una biopsia y congelar la muestra de tejido para su examen microscópico. Siguiendo este método rápido, las muestras de tejido se congelan y luego se cortan en secciones delgadas que se tiñen y se examinan bajo el microscopio. Secciones congeladas también se utilizan para evaluar si el tumor ha sido completamente extirpado.

Esto se hace examinando muestras de tejidos tomadas de áreas adyacentes al tumor para confirmar que todas las células enfermas han sido removidas. En general, la tasa de exactitud diagnóstica de secciones congeladas es del 95 al 97 por ciento, lo cual es suficiente para guiar las decisiones durante los procedimientos quirúrgicos.

La interpretación de la biopsia es una técnica altamente precisa que se complementa con métodos especiales de examen. Las secciones de tejido se pueden ver con un microscopio electrónico, o pueden ser teñidas, usando un enfoque inmunohistoquímico que usa anticuerpos dirigidos contra antígenos asociados a tumores u otras proteínas celulares.

Se pueden emplear técnicas biológicas moleculares para detectar mutaciones en proto-oncogenes y genes supresores de tumores, y se pueden realizar pruebas citogenéticas en muestras de tejido para analizar el contenido de cromosomas de las células.

Evaluación de tumores

Clasificación y puesta en escena

Una vez que los tejidos han sido examinados, el tumor se le asigna un grado y una etapa. El grado y la etapa son los principales factores que rigen la elección de la terapia. En muchos casos, los esquemas de clasificación y estadificación pueden ayudar a predecir el comportamiento de un tumor y, por lo tanto, ayudar a determinar el pronóstico del paciente y el abordaje más apropiado para el tratamiento.

Los esquemas de clasificación clasifican los tumores según la estructura, composición y función del tejido tumoral -en términos clínicos, las características histológicas del tumor. El grado histológico de un tumor se refiere al grado de diferenciación del tejido oa un conjunto de características tisulares que se han encontrado ser un buen predictor de la agresividad del tumor. La mayoría de los esquemas de clasificación clasifican un tipo de cáncer en tres o cuatro niveles de malignidad creciente.

Los protocolos de estadificación, que son independientes de los esquemas de clasificación, se emplean para describir el tamaño y la diseminación del tumor, tanto en el órgano en el que surgió como más allá. Para cada tipo de tumor, se codifica una serie de pruebas y procedimientos para evaluar hasta qué punto el tumor se ha extendido en el cuerpo del paciente. Cada sistema de estadificación de tumores se complementa con un método de clasificación.

Un sistema de clasificación estandarizado internacionalmente es el sistema de estadificación TNM, presentado por la Unión Internacional Contra el Cáncer y el Comité Mixto Estadounidense sobre Cáncer. En este sistema T se refiere al tamaño del tumor primario, N a la presencia y extensión de las metástasis de los ganglios linfáticos, y M a la presencia de metástasis a distancia.

Evaluación Molecular

Además de la etapa y el grado, importantes factores pronósticos relacionados con los fenómenos moleculares existen para muchos tipos de cáncer. La evaluación molecular avanzó significativamente a principios del siglo XXI, tras la publicación en 2003 de la primera secuencia completa completa del genoma humano.

El avance dio un tremendo impulso al desarrollo de las tecnologías de secuenciación del ADN ya los enfoques computacionales necesarios para analizar grandes volúmenes de datos (una sola secuencia del genoma humano produce tres mil millones de puntos de datos, equivalentes a su longitud en pares de bases o unidades de ADN).

Dos áreas que han sido radicalmente transformadas por esos avances son la capacidad de pronosticar el resultado del cáncer (pronosticar la evolución del tumor y el destino del paciente) y la capacidad de predecir cómo un tumor responderá a un fármaco específico.

Diferentes tecnologías para el perfil de tumores, en el que muchos tipos de constituyentes tumorales se detectan en una sola prueba, se han utilizado rutinariamente en centros especializados en la terapia del cáncer.

La proteómica (el estudio de los perfiles proteicos asociados al genoma), los patrones de actividad genética y la genómica (el estudio del propio genoma) se pueden utilizar para identificar las firmas de los tumores moleculares y así permitir que los tumores se clasifiquen sobre la base de los defectos moleculares Que los causan.

El conocimiento de estos defectos y los mecanismos anormales por los que producen el cáncer proporciona una base racional para el diseño de fármacos. Neutralizar un mecanismo molecular causante de cáncer con un fármaco diseñado específicamente contra él puede resultar en interferencia directa con el crecimiento del tumor. La demostración de mutaciones específicas en los tumores es, por tanto, una parte crucial para decidir qué fármacos utilizar en un paciente dado.

Esto se logra en parte por la secuenciación de los genomas de células tumorales, que proporciona una especie de código de barras de alteraciones genéticas únicas de un tumor dado. La identificación de alteraciones genéticas específicas permite a los médicos seleccionar entre un arsenal de medicamentos que se han desarrollado específicamente para interferir con las funciones anormales asociadas con las mutaciones tumorales.

Las alteraciones moleculares también sirven como "marcadores" convenientes de la enfermedad. En otras palabras, puesto que se transportan en los elementos codificados contenidos dentro de las células tumorales, su detección en fluidos o tejidos biológicos indica la presencia de células tumorales.

Una técnica molecular sensible conocida como PCR (reacción en cadena de la polimerasa) permite detectar mutaciones que identifican ciertos tumores cuando sólo un pequeño número de células cancerosas están presentes.

Por ejemplo, en pacientes con leucemia que han recibido trasplantes de médula ósea, la PCR puede usarse para probar las células malignas residuales presentes en niveles muy bajos en la circulación. De esta manera, la PCR actúa como un indicador sensible para el éxito o fracaso de la terapia.

Existen muchos otros casos en los que los métodos de secuenciación por PCR y ADN proporcionan información sobre el tratamiento y el pronóstico del cáncer. Por ejemplo, la amplificación del gen ERBB2 (también conocido como HER-2 / neu) en células de cáncer de mama establece la indicación para el tratamiento con un fármaco llamado herceptin, que se dirige al producto génico mutado. Las células de neuroblastoma que contienen cantidades amplificadas del gen N-MYC indican un peor pronóstico para el individuo que las células de tumores idénticos que tienen el complemento genético normal de N-MYC.

Las células tumorales también producen sustancias que aparecen en su superficie o son liberadas en la circulación, donde pueden ser detectadas y medidas. (Esto es también cierto en ciertas células no tumorales, que producen sustancias asociadas únicamente con la presencia de un tumor). Esas sustancias se conocen como marcadores tumorales.

El tipo y nivel de un marcador tumoral específico puede proporcionar una idea de si el tratamiento está funcionando y si un tumor ha regresado. En general, un nivel creciente de un marcador tumoral en la sangre indica el rebrote del tumor. Los marcadores tumorales también se pueden utilizar para estimar la proporción de células en un tumor que están creciendo activamente.

Ese enfoque tiene importancia pronóstica, porque los tumores con una alta proporción de células en división tienden a ser más agresivos. Ejemplos de marcadores tumorales útiles para el diagnóstico incluyen antígeno carcinoembrionario (CEA), que es un indicador de carcinomas del tracto gastrointestinal, pulmón y mama; CA 125, que es producida por cánceres de ovario; CA 19-9, que es un indicador de cánceres pancreáticos o gastrointestinales; Y alfa-fetoproteína y gonadotropina coriónica, que pueden indicar cáncer testicular.

Las pruebas diagnósticas que son necesarias para identificar las alteraciones genéticas y los marcadores tumorales y, de este modo, predecir la eficacia de un fármaco se denominan a veces diagnósticos complementarios.

Estrategias terapéuticas

Una vez que se ha establecido un diagnóstico de cáncer, se desarrolla un plan de tratamiento. Una estrategia terapéutica es mejor lograda por un equipo multidisciplinario de médicos que incluye cirujanos, médicos y oncólogos de radiación, radiólogos de diagnóstico, patólogos y, dependiendo de las operaciones previstas, cirujanos plásticos y reconstructivos o especialistas en rehabilitación física.

La seguridad y eficacia de las estrategias terapéuticas para el cáncer se evalúan en ensayos clínicos utilizando métodos y normas científicas específicas. Esas evaluaciones son necesarias antes de que las estrategias puedan ser aprobadas para su uso en pacientes.

Sin embargo, debido a que el proceso de prueba y aprobación puede tomar más de una década, los pacientes pueden ser voluntarios para participar en ensayos experimentales dirigidos a acelerar la entrega de nuevos fármacos a la clínica. Sin embargo, existen riesgos en el uso de enfoques no probados; Entre ellos se encuentran los efectos secundarios desconocidos y la posibilidad de fracaso del tratamiento.

Terapias convencionales contra el cáncer

La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, solas o en combinación, son los métodos más comunes utilizados para tratar el cáncer. El tratamiento específico varía dependiendo del tipo de cáncer, la extensión de la enfermedad, su velocidad de progresión, la condición del paciente y la respuesta a la terapia.

Cirugía

La cirugía es la forma más antigua de la terapia del cáncer y es la cura principal, aunque el desarrollo de otras estrategias de tratamiento ha reducido el alcance de la intervención quirúrgica en el tratamiento de algunos tipos de cáncer.

A pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas, la capacidad de la cirugía para controlar el cáncer está limitada por el hecho de que, en el momento de la intervención quirúrgica, dos tercios de los pacientes con cáncer tienen tumores que se han extendido más allá del sitio primario.

En la planificación del tratamiento definitivo de un individuo con un tumor sólido, el oncólogo quirúrgico se enfrenta a varios desafíos. Una de las principales preocupaciones es si el paciente puede curarse solo con el tratamiento local y, en caso afirmativo, qué tipo de operación proporcionará el mejor equilibrio entre curación e impacto en la calidad de vida.

Con muchos tumores, la magnitud de la resección (eliminación de parte de un órgano o tejido) se modifica mediante terapias adyuvantes. La terapia también ha mejorado al combinar la cirugía con otros tipos de tratamiento. Por ejemplo, las tasas de supervivencia de rabdomiosarcoma infantil (un tipo de tumor muscular) fueron sólo del 20 por ciento cuando se utilizó cirugía radical por sí sola.

Sin embargo, cuando se utilizó radioterapia adyuvante y quimioterapia posterior en combinación con la cirugía, las tasas de curación aumentaron a 80 por ciento.

Aunque la cirugía suele ser curativa, a veces se puede usar para aliviar el dolor o la disfunción. Este tipo de cirugía, llamada cirugía paliativa, puede eliminar una obstrucción intestinal o eliminar masas que están causando dolor o desfiguración.

Ciertas afecciones asociadas con una alta incidencia de cáncer pueden prevenirse mediante cirugía profiláctica. Una condición de este tipo es el criptorquidismo, un defecto del desarrollo en el que los testículos no descienden al escroto (lo que crea un riesgo de desarrollar cáncer testicular). Un procedimiento quirúrgico llamado orchiopexy puede corregir este defecto e impedir así que la enfermedad maligna ocurra.

Las enfermedades que incluyen la poliposis múltiple del colon y la colitis ulcerosa grave de larga duración están asociadas con un alto riesgo de cáncer de colon y pueden tratarse mediante la eliminación parcial o completa del colon. Los individuos con neoplasia endocrina múltiple, que están en riesgo de desarrollar cáncer medular de la tiroides, también pueden ser tratados con la tiroides extraída.

Terapia de radiación

La radioterapia es el uso de radiaciones ionizantes-rayos-X, rayos gamma o partículas subatómicas tales como neutrones-para destruir las células cancerosas. Aproximadamente el 50 por ciento de todas las personas diagnosticadas con cáncer reciben radioterapia. Sólo la cirugía es más comúnmente utilizado.

Las células son destruidas por la radiación ya sea porque mantienen tanto daño genético que no pueden replicarse o porque la radiación induce apoptosis (muerte celular programada). Las células cancerosas son más sensibles a la radiación que las células sanas porque están proliferando continuamente. Este factor los hace menos capaces de recuperarse de los daños por radiación que las células normales, que no siempre se reproducen.

Diferentes gamas, o voltajes, de la radiación se utilizan en la práctica clínica. El rango más bajo es radiación superficial; El rango medio es orthovoltage; Y la gama alta es supervoltage. Se utilizan dos técnicas para administrar radioterapia en la clínica: braquiterapia y teleterapia. En braquiterapia, también llamada radioterapia interna, la fuente de radiación se coloca directamente en el tumor o dentro de una cavidad corporal cercana. Algunas de las sustancias utilizadas son isótopos radiactivos de iridio, cesio, oro y yodo.

Los dispositivos utilizados para contener las sustancias radiactivas son diversos en forma (por ejemplo, tubos, agujas, granos y alambres). A veces, la fuente radiactiva es suministrada al tumor a través de tubos y luego retirada, una aproximación llamada braquiterapia remota.

La teleterapia, o terapia de radiación externa, utiliza un dispositivo como un acelerador lineal clínico para suministrar radiación de ortovoltura o supervoltación a una distancia del paciente. El haz de energía se puede modificar para adaptar la distribución de dosis al volumen de tejido que se está irradiando.

Una vez que se ha tomado la decisión de usar radiación de haz externo, se realizan una serie de procedimientos de pretratamiento. En primer lugar, la localización precisa del tumor se identifica por medio de la RM. A continuación, se selecciona el nivel de energía apropiado y se determina cuidadosamente la distribución del haz y la distribución de la dosis para maximizar el efecto terapéutico y minimizar el daño a los tejidos sanos.

La irradiación precisa requiere dispositivos (moldes) que posicionen cuidadosamente al paciente. A veces se usan marcas para posicionar y delimitar los campos. Esto es necesario porque la radiación se administra en pequeñas dosis repetidas, llamadas fracciones.

La fraccionación minimiza las complicaciones y, cuando se administra a dosis iguales, permite una curación más efectiva. Para algunos tumores -incluyendo el cáncer de cuello uterino, laringe, mama y próstata, así como la enfermedad de Hodgkin y el seminoma (un tipo de cáncer de testículo), pueden aplicarse dosis curativas de radiación sin causar daño grave a los tejidos circundantes.

Las tecnologías de entrega modernas utilizan exploraciones guiadas por imágenes para moldear el campo de la irradiación y son capaces de proporcionar grandes dosis curativas en relativamente pocos tratamientos de repetición.

Los efectos indeseables de la radioterapia se dividen en efectos agudos y tardíos. Los efectos agudos ocurren en los tejidos que se renuevan rápidamente, tales como los revestimientos de la cavidad oral, la faringe, el intestino, la vejiga urinaria y la vagina.

Los efectos tardíos, relacionados con la dosis total de radiación recibida, incluyen formación de cicatrices (fibrosis), pérdida de tejido y creación de aberturas anormales (fístulas). Los efectos secundarios tienden a ser menos significativos en la braquiterapia en comparación con la teleterapia.

La radioterapia a menudo se combina con la cirugía. Aunque la cirugía es más útil en la eliminación de un tumor localizado, puede fallar en la eliminación de las células que se han extendido más allá de los márgenes del procedimiento quirúrgico.

Por el contrario, la radioterapia es más eficaz en la erradicación de la enfermedad no detectada en la periferia del tumor y menos eficaz en la muerte de las células en el centro de los grandes tumores. Así, en ciertas situaciones -como la escisión limitada de un tumor de mama (lumpectomía) seguida de radioterapia- las debilidades de cada terapia son compensadas por las fuerzas de la otra.

Para algunas formas de cáncer, particularmente cánceres del cerebro, la radiocirugía se considera una alternativa válida a la cirugía convencional. En este enfoque, se administran dosis muy altas de radiación a un volumen de tejido definido con precisión en un corto período de tiempo, matando eficazmente células tumorales y reduciendo el tamaño de la masa tumoral.

Quimioterapia

La quimioterapia es la administración de compuestos químicos, o fármacos, para eliminar enfermedades en general. Sin embargo, el término quimioterapia se utiliza casi exclusivamente en el contexto del cáncer y con frecuencia se utiliza indistintamente con el término fármaco anticancerígeno.

El primer agente quimioterapéutico utilizado contra el cáncer fue la mecloretamina, un compuesto de mostaza nitrogenada empleado en la década de 1940 para tratar la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas. En el siglo 21, más de 100 fármacos diferentes se utilizaron en el tratamiento del cáncer.

Los compuestos químicos que se han desarrollado para la quimioterapia contra el cáncer destruyen las células cancerosas al evitar que se multipliquen. A diferencia de la cirugía o la radioterapia, que a menudo no pueden tratar las metástasis generalizadas, los fármacos pueden dispersarse por todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo y atacar a las células tumorales dondequiera que estén creciendo, con excepción de algunos sitios conocidos como "santuarios" Puede no ser capaz de llegar a las células tumorales).

Los agentes utilizados para tratar el cáncer se clasifican por su estructura y función como agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, hormonas y agentes diversos. Estas sustancias se utilizan en cuatro situaciones:

(1) En algunos casos se eligen como el tratamiento primario para los individuos con un cáncer localizado.

(2) Se administran como la terapia primaria para individuos con cáncer avanzado para los que no hay otra terapia alternativa.

(3) Se utilizan como terapia complementaria a la radiación o la cirugía.

(4) Se administran directamente a los santuarios que no son alcanzados por el torrente sanguíneo oa regiones específicas del cuerpo más afectadas por la enfermedad.

Con algunas excepciones notables, como el linfoma de Burkitt y el coriocarcinoma, el cáncer no puede erradicarse con un solo agente quimioterapéutico. Para producir una respuesta clínica duradera, se requiere una combinación de fármacos. La quimioterapia combinada se utilizó por primera vez para tratar la leucemia y el linfoma. Después de un éxito considerable en el tratamiento de esas neoplasias malignas, la quimioterapia combinada se extendió a tumores sólidos.

Desafortunadamente, las células cancerosas pueden desarrollar resistencia a la quimioterapia, al igual que las bacterias pueden volverse resistentes a los antibióticos. Una explicación para el desarrollo de resistencia a los fármacos (y resistencia a la radiación también) es que la apoptosis no puede ser inducida en ciertas células cancerosas.

Se sabe que tanto la quimioterapia como la radioterapia matan células al inducir la apoptosis, esencialmente haciendo que la célula desencadene el programa de muerte celular en lugar de sucumbir a la acción del propio producto químico. Otro mecanismo de resistencia implica la capacidad de las células tumorales para librarse activamente de moléculas de fármacos que han alcanzado el interior de la célula.

Los efectos secundarios de la quimioterapia varían mucho entre los individuos y entre las combinaciones de fármacos. Los efectos secundarios surgen porque muchos agentes quimioterapéuticos matan las células sanas, así como las células cancerosas.

La quimioterapia puede causar náuseas, vómitos, diarrea, pérdida del cabello, anemia, pérdida de la capacidad de combatir la infección y una mayor propensión al sangrado. Muchos efectos secundarios pueden ser minimizados o paliativos y son de duración limitada. No existe relación entre la eficacia de un fármaco sobre un tumor y la presencia o ausencia de efectos secundarios.

Trasplante de médula ósea

Uno de los efectos más peligrosos para la vida de altas dosis de quimioterapia -y de radiación también- es el daño que puede hacerse a la médula ósea. La médula se encuentra dentro de las cavidades de los huesos.

Es rico en células madre hematopoyéticas (hematopoyéticas), que se convierten en glóbulos rojos que contienen oxígeno, células sanguíneas blancas que combaten infecciones y plaquetas formadoras de coágulos. La quimioterapia puede disminuir el número de glóbulos blancos y reducir el recuento de plaquetas, que a su vez aumenta la susceptibilidad a la infección y puede causar sangrado. La pérdida de glóbulos rojos también puede ocurrir, dando como resultado anemia.

Una forma de compensar esos efectos es a través del trasplante de médula ósea. Estrictamente hablando, el trasplante de médula ósea no es una terapia para la mayoría de las formas de cáncer (dos excepciones son leucemia y linfoma). Más bien, es un medio para fortalecer a un individuo cuyo sistema sanguíneo ha sido debilitado por tratamientos agresivos contra el cáncer.

Existen dos enfoques comunes para el trasplante de médula ósea: trasplantes autólogos y alogénicos. (La frase terapia de células madre es más precisa que el trasplante de médula ósea, ya que se ha vuelto común cada vez que es posible recolectar células madre de la sangre.) Un trasplante autólogo implica la recolección y almacenamiento de las propias células madre del paciente antes de la terapia.

Después de que el paciente ha recibido altos niveles de quimioterapia o radiación para destruir las células cancerosas, las células madre se inyectan en el torrente sanguíneo para acelerar la recuperación de la médula ósea.

Si la médula de un individuo está enferma -desde leucemia, por ejemplo- se encuentra que una persona con un tipo de tejido coincidente dona células madre. Este tipo de trasplante, llamado un trasplante alogénico, conlleva el riesgo de desajuste entre los tejidos -una situación que puede estimular las células inmunitarias del huésped a reaccionar con las células donadas y provocar una enfermedad que pone en peligro la vida llamada enfermedad de injerto contra huésped.

Debido al peligro de esta complicación, los trasplantes autólogos se realizan más comúnmente. En esos casos, las células madre del paciente pueden ser removidas, purgadas de las células cancerosas y luego devueltas.

Terapias dirigidas

Conocer en detalle las moléculas específicas que intervienen en el crecimiento y la progresión del tumor hace posible diseñar nuevos fármacos o detectar compuestos existentes que interfieran con la función de las moléculas, bloqueando así el crecimiento y la propagación del cáncer. Esas moléculas se describen como "dianas", y las drogas que las neutralizan se conocen como terapias dirigidas.

Dado que los fármacos dirigidos atacan sólo a las moléculas responsables del comportamiento específico de las células tumorales, son menos tóxicos para las células normales en comparación con los agentes quimioterapéuticos tradicionales. Como resultado, para ciertos tipos de cáncer, las terapias dirigidas han sustituido a los medicamentos más antiguos y se han convertido en el estándar de atención.

Los refinamientos en la comprensión de los científicos del cáncer y de los métodos de diseño y detección de drogas han llevado a la producción de un número significativo de terapias dirigidas. La mayoría de estos agentes son anticuerpos monoclonales y fármacos de moléculas pequeñas. Los anticuerpos monoclonales se dirigen contra blancos en la superficie de las células tumorales.

Debido a que los anticuerpos antitumorales de origen natural están presentes en cantidades excesivamente bajas en el cuerpo humano, para ser aprovechados terapéuticamente, se debe generar un gran número de clones del anticuerpo deseado usando animales (tales como conejos y ratones).

Las proteínas de anticuerpo animales se aíslan y se "humanizan" (porciones animales de los anticuerpos se reemplazan por componentes humanos) mediante ingeniería genética. La ingeniería es necesaria para evitar el rechazo de la proteína por el sistema inmunológico humano.

Los fármacos de moléculas pequeñas (definidos por su bajo peso molecular, típicamente menos de 500 daltons) actúan sobre objetivos que están dentro de la célula. Se identifican a través de procesos de selección que implican la prueba de miles de compuestos químicos para sus efectos sobre un objetivo específico. Cuando se detecta un efecto, el compuesto se modifica de diferentes maneras para optimizar su actividad y especificidad.

Las terapias dirigidas permiten a los oncólogos tratar los defectos específicos encontrados en el tumor de un paciente, que pueden ser diferentes de los encontrados en el mismo tipo de tumor en un individuo diferente. Debido a esto, las terapias dirigidas encarnan el concepto de la medicina personalizada.

Sin embargo, similares a los fármacos quimioterapéuticos, sufren la aparición potencial de resistencia de células tumorales. En muchos casos, la resistencia se debe a mutaciones en la molécula diana que inhiben la interacción del fármaco con su objetivo. Para minimizar este riesgo, las terapias dirigidas se usan en combinación entre sí o con agentes quimioterapéuticos convencionales.

Una de las primeras terapias dirigidas aprobadas para uso en pacientes fue el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin), que está dirigido contra el receptor de estrógenos y utilizado para tratar el cáncer de mama. Se sabía que cuando el estrógeno ocupaba su receptor en la superficie de las células de cáncer de mama, estimulaba su crecimiento.

La ocupación del receptor con una molécula ineficaz, en este caso trastuzumab, suprimió el estímulo del crecimiento. Desde entonces se han desarrollado varias variedades de fármacos para conseguir el mismo efecto. Otra forma de abordar la supresión del cáncer de mama es mediante la disminución de la presencia de estrógeno en el cuerpo del paciente.

Esto puede lograrse mediante la inhibición de una enzima conocida como aromatasa, que produce estrógeno en el cuerpo. De este modo, la inhibición de la aromatasa conduce a niveles de estrógeno disminuidos y retarda el crecimiento de cánceres dependientes de estrógenos.

El fármaco imatinib es otro ejemplo de una terapia dirigida. Al inhibir una proteína anormal presente sólo en células de leucemia mielógena crónica (CML), el imatinib puede controlar la LMC sin causar una alteración extensa en las células normales.

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), que no están relacionados con la CML y se originan a partir de un tipo celular diferente, poseen una proteína mutada con una función similar a la dirigida por imatinib y por lo tanto son también susceptibles de tratamiento con el fármaco.

Se han desarrollado otras terapias dirigidas que bloquean otros receptores o enzimas del factor de crecimiento dentro de las células cancerosas. Otros objetivos de moléculas pequeñas incluyen las oncoproteínas que son cruciales para el mantenimiento de tumores, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico y las sustancias Kit, BRAF, Her2 / neu y ALK.

Inhibidores de la angiogénesis

Dado que la progresión de los tumores requiere el desarrollo de capilares (un proceso conocido como angiogénesis) que suministran células tumorales con oxígeno y nutrientes, interferir con este paso esencial es un enfoque terapéutico prometedor. Los fármacos antiangiogénicos han demostrado en estudios con animales reducir los tumores destruyendo los capilares que los rodean y evitando la producción de nuevos vasos.

Un inhibidor de la angiogénesis llamado bevacizumab (Avastin) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2004 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. El bevacizumab actúa uniendo e inhibiendo la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que normalmente estimula la angiogénesis.

Sin embargo, el bevacizumab no es efectivo cuando se administra solo y por lo tanto se administra en combinación con agentes quimioterapéuticos tradicionales usados ​​para tratar el cáncer colorrectal, como el 5-fluorouracilo (5-FU) y el irinotecán. Los inhibidores de la angiogénesis siguen siendo objeto de investigación intensiva.

Inmunoterapia

Los primeros intentos de aprovechar el sistema inmunológico para combatir el cáncer implicaron antígenos asociados a tumores, proteínas que están presentes en la superficie externa de las células tumorales. Los antígenos son reconocidos como "extraños" por las células inmunes circulantes y por lo tanto desencadenar una respuesta inmune.

Sin embargo, muchos antígenos tumorales son formas alteradas de proteínas que se encuentran naturalmente en la superficie de células normales; Además, esos antígenos no son específicos de cierto tipo de tumor pero se observan en una variedad de cánceres.

A pesar de la falta de especificidad tumoral, algunos antígenos asociados a tumores pueden servir como objetivos de ataque por componentes del sistema inmunitario. Por ejemplo, se pueden producir anticuerpos que reconocen un antígeno tumoral específico, y esos anticuerpos pueden estar enlazados a una variedad de compuestos -como fármacos quimioterapéuticos y isótopos radiactivos- que dañan las células cancerosas.

De esta manera, el anticuerpo sirve como una especie de "bala mágica" que suministra el agente terapéutico directamente a la célula tumoral. En otros casos, un agente quimioterapéutico unido a un anticuerpo destruye las células cancerosas interactuando con receptores en sus superficies que desencadenan la apoptosis.

Otro enfoque inmunológico para tratar el cáncer implica vacunas tumorales. El objetivo de una vacuna contra el cáncer es estimular componentes del sistema inmunológico, como las células T, para reconocer, atacar y destruir las células cancerosas.

Las vacunas de tumores se han creado usando una serie de sustancias diferentes, incluyendo antígenos tumorales y células de cáncer inactivadas. Por ejemplo, las células dendríticas derivadas de pacientes (autólogas), que estimulan la producción de células T contra antígenos específicos, se han utilizado con éxito en una vacuna contra el cáncer de próstata conocida como sipuleucel-T.

En este caso, se recogen células dendríticas del paciente y se cultivan en el laboratorio en presencia de fosfatasa ácida prostática (PAP), una enzima que es sobreproducida por células de cáncer de próstata. Las células, ahora activadas (capaces de provocar una respuesta inmune), son infundidas de nuevo al paciente, dando lugar a la expansión de poblaciones de células T específicas de PAP y una respuesta inmunitaria más eficaz frente a células de cáncer productoras de PAP.

Las células T mismas pueden ser diseñadas para reconocer, unirse a, y matar las células cancerosas. Por ejemplo, en un tratamiento experimental para la leucemia linfocítica crónica, los investigadores diseñaron un virus para inducir la expresión en las células T de los receptores de anticuerpos que identificaban y unían a los antígenos de las células B malignas y que activaban las células T, Células.

Las células T extraídas de la sangre del paciente se incubaron con el virus y la infección siguiente se infundió de nuevo en el paciente. Una parte de las células de ingeniería persistieron como células T de memoria, manteniendo la funcionalidad y sugiriendo que las células poseían una actividad a largo plazo contra las células cancerosas.

Otra estrategia prometedora para lograr la destrucción inmune de las células cancerosas es abolir las señales inhibitorias que bloquean las células T de matar los objetivos que reconocen. La eficacia potencial de este enfoque se ha demostrado con ipilimumab, un anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento del melanoma que se une y bloquea la actividad del antígeno citotóxico asociado a linfocitos 4 (CTLA4).

CTLA4 es normalmente un poderoso inhibidor de las células T. Por lo tanto, al liberar la señal inhibidora, ipilimumab aumenta la respuesta inmune, haciendo posible la destrucción del tumor. Aunque hay efectos secundarios significativos con este enfoque, caracterizado en gran parte por el ataque inmune de las células normales, es capaz de generar respuestas duraderas, debido al desarrollo de la memoria inmune.

La inmunoterapia también se puede combinar con terapia dirigida para lograr efectos sinérgicos (efectos que son mayores de lo esperado). Por ejemplo, el bortozemib, que fue aprobado para tratar el mieloma múltiple y ciertos linfomas, interfiere con la capacidad de las células tumorales para degradar las proteínas, provocando así la acumulación de proteínas que funcionan mal dentro de las células.

Esto hace que las células tumorales sean más susceptibles a la muerte por las llamadas células asesinas naturales (un tipo de célula inmune) y sensibiliza a las células cancerosas a la apoptosis.

Otros modificadores de la respuesta biológica que se han desarrollado incluyen interferón, factor de necrosis tumoral y diversas interleucinas. La interleucina-2 (IL-2), por ejemplo, estimula el crecimiento de una amplia gama de células que combaten antígenos, incluyendo varios tipos que pueden matar células cancerosas. Un uso de IL-2 es expandir las células inmunitarias recogidas de la sangre de un paciente.

Las células inmunitarias del paciente se manipulan genéticamente en el laboratorio para estimular la expansión de las poblaciones de células T frente a las células tumorales que expresan IL-2. Las células de ingeniería se infunden en el paciente en gran número para combatir el cáncer.

Terapia de genes

El conocimiento sobre los defectos genéticos que conducen al cáncer sugiere que el cáncer puede ser tratado fijando esos genes alterados. Una estrategia es reemplazar un gen defectuoso con su contraparte normal, utilizando métodos de tecnología de ADN recombinante. Los métodos para insertar genes en células tumorales e introducir genes que alteran el microambiente tumoral o modificar virus oncolíticos para hacerlos más eficaces son de particular interés.

Estrategias para la prevención del cáncer

Se sabe que agentes específicos causan ciertos tipos de cáncer, por lo que las tasas de mortalidad por cáncer podrían reducirse mediante la evitación de esos factores. Una de estas medidas preventivas es evitar fumar tabaco. En el caso de ciertos virus que están relacionados con el cáncer, por ejemplo, el virus de la hepatitis B, que está vinculado a campañas de vacunación contra el cáncer de hígado, puede reducir la incidencia del cáncer.

Ciertas modificaciones de la dieta -como comer más frutas, verduras y legumbres (por ejemplo, guisantes y frijoles) y menos carne roja y grasas saturadas- pueden aumentar las probabilidades de evitar el cáncer. Estudios epidemiológicos y de laboratorio internacionales proporcionan evidencia sólida de que un alto consumo de grasa en la dieta se asocia con una mayor incidencia de cáncer de mama, de colon, rectal y de próstata.

Quimioprevención

La quimioprevención es el uso de compuestos químicos para intervenir en las primeras etapas precancerosas de la carcinogénesis (el desarrollo de cáncer) y por lo tanto revertir la formación de tumores. Se han identificado muchos agentes quimiopreventivos, tanto naturales como sintéticos. Algunos de los compuestos más prometedores se encuentran en verduras y frutas.

Por ejemplo, las ditiotonas son agentes quimiopreventivos potenciales que ocurren naturalmente en el brócoli y la coliflor. Un número de fármacos contra el cáncer en estudio también muestran una promesa en la prevención del cáncer. Estos incluyen fármacos antiestrogénicos como el tamoxifeno, que se ha demostrado que reduce la incidencia de cáncer de mama.

Los individuos con lesiones precancerosas y aquellos con un cáncer previo que están en riesgo de un segundo tumor se incluyen con mayor frecuencia en los ensayos de investigación de quimioprevención.

Detección y detección temprana

Es posible cribar individuos asintomáticos para varios tipos de cáncer, como cáncer de mama, cervical, de próstata, colorrectal y de piel. En esos casos, las pruebas pueden detectar una condición precancerosa o un tumor en una etapa temprana de modo que pueda ser eliminado. Por ejemplo, el autoexamen de los senos y las mamografías anuales contribuyen significativamente a la detección temprana de tumores y al éxito de la terapia. Los autoexámenes también son útiles para detectar las etapas tempranas del cáncer testicular.

Sin embargo, en otros casos, como cuando no se conoce una fase preclínica detectable de un cáncer o no existe un tratamiento eficaz para el cáncer, los programas de detección pueden no ser beneficiosos. Además, una serie de lesiones identificadas durante el cribado y sometidas a biopsia o investigación adicional nunca progresan al cáncer.

Pero debido a que no existen medios confiables para diferenciar entre las lesiones que progresarán rápidamente de aquellas que permanecerán latentes, muchas personas se someten a un tratamiento innecesario, lo que podría exponerlas a complicaciones. Estas preocupaciones son particularmente válidas para el cáncer de próstata y para el cáncer de mama temprano. Se espera que la caracterización molecular de las primeras lesiones que tienen potencial para progresar puede proporcionar un medio objetivo para predecir el curso biológico de estas lesiones.

Causas de Cáncer

Desde el siglo XVII, el campo de la epidemiología ha sido responsable de la identificación de agentes externos capaces de causar cáncer. En las últimas décadas del siglo XX, los genetistas aislaron los agentes internos -las variaciones genéticas que causan predisposición heredada a tipos de tumores específicos.

También durante ese período y en el siglo XXI, los científicos obtuvieron un conocimiento detallado de las moléculas que causan que las células desarrollen conductas anormales como la reproducción ilimitada, la invasión de los tejidos circundantes y la propagación (metástasis) a otras regiones del cuerpo.

Como resultado, existe una gran cantidad de información sobre los mecanismos por los cuales diversos agentes, externos e internos, dan lugar a tumores. Mientras que la eliminación del agente causal final no siempre es simple, sabiendo que el mecanismo inmediato permite la interferencia con la función anormal que causa cáncer, facilitando a su vez el desarrollo de fármacos anticancerosos altamente eficaces.

La base molecular del cáncer

La discusión de las causas del cáncer implica necesariamente un examen de la maquinaria molecular en las células que guía los procesos básicos de proliferación (aumento del número de células por división celular), diferenciación (especialización celular en diferentes tipos de tejidos) y apoptosis (muerte celular programada). Esos procesos están guiados por dos programas innatos en las células, el código genético y el código epigenético.

En el cáncer de cada uno de esos códigos en última instancia, se altera independientemente de si la enfermedad se originó con un factor externo o interno. De hecho, una característica fundamental de una célula tumoral es que engendra una célula tumoral. En otras palabras, el cáncer, una vez manifestado, se convierte en una enfermedad hereditaria de la célula y, por tanto, se autoperpetúa.

La naturaleza hereditaria del cáncer a nivel celular explica por qué se han encontrado alteraciones en los códigos genéticos y epigenéticos en las células tumorales. El número de alteraciones observadas en los programas codificados aumenta a medida que los tumores progresan a etapas más avanzadas. Su existencia y acumulación también explican por qué los principios de la teoría evolutiva proporcionan una visión de importancia práctica para la biología del cáncer.

Programas genéticos y epigenéticos

Una forma de imaginar una célula cancerosa es pensar en una célula que ha vuelto a conectar los circuitos normales de control para la proliferación, diferenciación y muerte. Las alteraciones resultantes en las funciones de los circuitos, que están codificadas por la secuencia genética y por la configuración epigenética, permiten a la célula escapar de los controles programados.

El programa genético, común a todas las células del cuerpo (no canceroso o canceroso), se encuentra en la secuencia de ADN, que se envasa en los cromosomas en el núcleo de la célula. Cada persona tiene una secuencia de ADN única que está compuesta por aproximadamente tres mil millones de pares de bases (unidades de ADN) organizadas en aproximadamente 25.000 genes.

Un gen puede ser pensado como un conjunto de instrucciones que la célula sigue para hacer una proteína, cada gen que proporciona direcciones para una proteína diferente. Algunos de los productos génicos que se han relacionado con el cáncer se organizan en grupos (vías), que forman redes que transmiten información dentro de la célula y estimulan las respuestas a los cambios en el entorno de la célula.

El código epigenético es responsable de proporcionar a las células la memoria de su particular especialización, por ejemplo, formar parte del cerebro, el hígado o la piel. El código epigenético se materializa en cambios químicos en el ADN y en modificaciones químicas y estructurales de la cromatina (las fibras de proteína-ADN en el núcleo que cuando se condensan forman los cromosomas).

La modificación de la cromatina, tal como cuando los grupos metilo se unen a proteínas en la estructura de la cromatina, mantiene la fibra en un estado menos condensado ("abierto") y hace que los genes en el área afectada se conviertan o permanezcan activos. Los patrones de expresión génica resultantes dictan y mantienen la diferenciación celular.

Los miles de millones de células que forman un tumor descenden de una sola célula, en la que la alteración de los códigos genéticos y epigenéticos causó la remodelación de los circuitos de control que gobernaron la existencia de esa célula. Sin embargo, un solo evento genético o epigenético dañino no es suficiente para convertir una célula sana en una célula cancerosa.

Por el contrario, se deben infligir varios insultos al ADN oa la cromatina de una célula para que se vuelva canceroso. El primero de ellos, el daño que instiga la transformación, se conoce como iniciación. El daño resultante que avanza la transformación se conoce como promoción. La iniciación y la promoción conjuntas son necesarias para causar cáncer. En muchos casos es un proceso lento que lleva años.

Hallmarks de las células cancerosas

No importa qué tipo de tumor, las células cancerosas muestran una serie de características que pueden estar vinculados a alteraciones moleculares específicas y pueden ser considerados como los "sellos de cáncer".

En general, esas características se asocian con el mencionado escape de los programas de células codificadas. Entre las características se encuentran: (1) aumento de la actividad proliferativa, (2) evasión de la supresión del crecimiento, (3) resistencia a la muerte celular, (4) inmortalidad adquirida y (5) capacidad adquirida de propagarse e invadir tejidos lejanos y estimular Angiogénesis (la formación de vasos sanguíneos).

Los proto-oncogenes, que estimulan el crecimiento celular, y los genes supresores de tumor, que lo inhiben, son objetivos frecuentes de agentes conocidos por causar cáncer, incluyendo químicos, virus y radiación. Tales agentes ejercen sus efectos induciendo cambios en esos genes o interfiriendo con la función de las proteínas que codifican los genes.

Las mutaciones que convierten los proto-oncogenes en oncogenes tienden a estimular excesivamente el crecimiento celular, manteniendo la célula activa cuando debe estar en reposo, mientras que las mutaciones en los genes supresores tumorales eliminan los frenos necesarios en el crecimiento celular, manteniendo la célula constantemente activa. (Proto-oncogenes son así llamado debido a su potencial para transformar en genes causantes de cáncer.

La célula normal es capaz de reparar ese daño genético a través de sus mecanismos de reparación del ADN, tales como los llamados genes de reparación de desajustes, cuya función normal es identificar y reparar los segmentos de ADN defectuosos que surgen en el curso normal de la vida de una célula.

Sin embargo, si los mecanismos de reparación de la célula son defectuosos, las mutaciones se acumulan, y el daño genético que no ha sido reparado se reproducirá y se pasará a todas las células hijas siempre que la célula se divide. De esta manera el mal funcionamiento de la maquinaria de reparación del ADN contribuye a la génesis de algunos cánceres.

Cuando una célula normal detecta que su ADN ha sido dañado, dejará de dividirse hasta que el daño haya sido reparado. Pero cuando el daño es masivo, la célula puede abandonar cualquier intento de reparación y en su lugar activar su programa de suicidio apoptótico.

Las células tienen una vida útil limitada para empezar, y por lo tanto están programadas para morir algún tiempo después de la diferenciación (la vida de las células varía según el tipo, algunos glóbulos blancos, por ejemplo, vivir durante horas, mientras que ciertas neuronas viven durante décadas ). Para ejecutar el programa de muerte celular, debe mantenerse la integridad de los genes instrumentales en el desencadenamiento del programa.

En las células cancerosas el programa se vuelve inoperante tras la mutación de una proteína conocida como p53, que se produce en aproximadamente la mitad de todos los cánceres. Las células también pueden adquirir inmortalidad evitando la senescencia, que normalmente marca el final de la existencia funcional de una célula.

Esto se consigue mediante la adquisición de mutaciones que impiden el acortamiento de los extremos de los cromosomas, o telómeros. Los telómeros pueden ser pensados ​​como relojes; Su acortamiento progresivo con cada ronda de división celular trae la célula más cercana a la muerte.

Prolongación significativa de la vida de una célula, ya sea a través de defectos en la apoptosis o acortamiento telómero, aumenta las posibilidades de que va a acumular mutaciones en su ADN que transforman la célula. Una vez que la célula se ha transformado, el proceso de mutación no termina. De hecho, las tecnologías capaces de detectar anomalías en el exome (las porciones del genoma que codifican proteínas) han revelado en promedio unas 100 mutaciones por célula tumoral.

Las mutaciones que ejercen el mayor efecto en causar la formación de tumores se denominan mutaciones conductoras. Las mutaciones conductoras presumiblemente dan ventaja selectiva a las células tumorales, mientras que el resto de las mutaciones aleatorias que se producen en el genoma de una célula se toman simplemente durante cada ciclo de replicación y, por lo tanto, se conocen como mutaciones de pasajeros.

Las mutaciones y cambios adicionales en el programa genético y epigenético de una célula tumoral no carecen de consecuencia. En particular, pueden facilitar la invasión y la metástasis, que permiten que las células originarias de un tumor se emigren, llegando finalmente a descansar en un órgano distante, donde pueden dar lugar a un nuevo tumor (véase más adelante Invasión y metástasis).

Oncogenes

Retrovirus y el descubrimiento de oncogenes

Aunque los virus no juegan ningún papel en la mayoría de los cánceres humanos, algunos de ellos sí estimulan el crecimiento de tumores en animales. Debido a eso, han servido como herramientas de laboratorio importantes en la elucidación de la genética del cáncer.

Los virus que han sido más útiles para la investigación son los retrovirus. A diferencia de la mayoría de los organismos, cuya información genética está contenida en moléculas de ADN, los genes de los retrovirus están codificados por moléculas de ARN (ácido ribonucleico).

Cuando los retrovirus infectan una célula, una enzima viral llamada transcriptasa inversa copia el ARN en ADN. La molécula de ADN se integra entonces en el genoma de la célula huésped para ser replicada de modo que se pueda producir una nueva progenie viral.

La inserción retroviral puede convertir un proto-oncogén, integral en el control de la división celular, en un oncogén, el agente responsable de transformar una célula sana en una célula cancerosa. Un retrovirus de transformación aguda (mostrado en la parte superior), que produce tumores dentro de las semanas de infección, incorpora material genético de una célula huésped en su propio genoma tras la infección, formando un oncogén viral.

Cuando el oncogén viral infecta a otra célula, una enzima llamada transcriptasa inversa copia el material genético monocatenario en ADN de doble hebra, el cual se integra en el genoma celular. Un retrovirus de transformación lenta (mostrado en la parte inferior), que requiere meses para provocar el crecimiento del tumor, no interrumpe la función celular a través de la inserción de un oncogén viral.

Más bien, lleva un gen promotor que está integrado en el genoma celular de la célula huésped junto o dentro de un proto-oncogén, permitiendo la conversión del proto-oncogén en un oncogén.

Se pueden distinguir dos tipos de retrovirus causantes de cáncer o transformadores en función del intervalo de tiempo entre la infección y el desarrollo tumoral: retrovirus de transformación aguda, que producen tumores en las semanas posteriores a la infección y transforman lentamente retrovirus, que requieren meses para provocar tumor crecimiento.

Cuando los retrovirus de transformación aguda infectan una célula, son capaces de incorporar parte del material genético de la célula huésped en su propio genoma. Entonces, cuando el retrovirus infecta otra célula, lleva el nuevo material genético con él e integra ese material del tagalong junto con su propio genoma en el genoma de la célula siguiente. Fue el descubrimiento de esta habilidad la que condujo al descubrimiento de oncogenes.

Los investigadores sabían desde principios del siglo XX que la infección por un tipo de retrovirus de transformación aguda, llamado el virus del sarcoma de Rous, podía transformar las células normales en células que proliferan anormalmente, pero no sabían cómo eso ocurrió hasta 1970. En ese año, Las formas mutantes del virus del sarcoma de Rous -es decir, las formas no transformadoras del virus que no causaron tumores- encontraron que la capacidad de transformación desapareció debido a la pérdida o inactivación de un gen, llamado src, que era activo en la transformación de virus. De esta manera, src fue identificado como el primer gen del cáncer, llamado oncogene (de griego onkos, "masa" o "tumor").

Cualquiera de los cuatro pasos descritos anteriormente puede ser saboteado por un proto-oncogén defectuoso y conducir a una transformación maligna de la célula. Un ejemplo de ese defecto puede verse en la familia ras de oncogenes. El oncogén ras tiene un único defecto en su secuencia de nucleótidos y, como resultado, hay un cambio de un solo aminoácido en la proteína para la que codifica.

La proteína ras es importante en la vía de transducción de señales; Las proteínas mutantes codificadas por un gen ras mutante envían constantemente señales de activación a lo largo de la cascada, incluso cuando no se estimulan para hacerlo. Las proteínas ras inactivas se encuentran en aproximadamente el 25 por ciento de todos los cánceres humanos, incluyendo carcinomas del páncreas, pulmón y colon.

De proto-oncogenes a oncogenes

Aunque los retrovirus pueden inducir el desarrollo de tumores en animales, sólo se conocen unos pocos casos de proto-oncogenes humanos que se han mutado en oncogenes por inserción retroviral. Sin embargo, varias formas de mutación genética y alteración pueden convertir un proto-oncogén humano en un oncogén. Se han identificado tres mecanismos principales: translocación cromosómica, amplificación génica y mutación puntual.

Translocación cromosómica

La translocación cromosómica se ha relacionado con varios tipos de leucemias y linfomas humanos y, a través de estudios completos de secuenciación de los genomas de los cánceres, a los tumores epiteliales como el cáncer de próstata. A través de la translocación cromosómica un segmento de un cromosoma rompe y se une a otro cromosoma. Como resultado de tal evento, se pueden fusionar dos genes separados.

En algunos casos, el gen recién creado conduce al desarrollo del tumor. Tal es el caso con el llamado cromosoma Filadelfia, la primera translocación que está relacionada con una leucemia mielógena crónica con cáncer humano. El cromosoma de Filadelfia se encuentra en más del 90 por ciento de los pacientes con leucemia mielógena crónica.

Este conocido ejemplo de translocación implica la fusión de un proto-oncogén llamado c-ABL, que se encuentra en el cromosoma 9, a un sitio en el cromosoma 22 conocido como región de agrupamiento de punto de interrupción (BCR). BCR y el gen c-ABL producen un oncogén híbrido, BCR-ABL, que produce una proteína mutante que regula aberrantemente la proliferación celular.

El mecanismo exacto por el cual la recién creada proteína BCR-ABL da lugar a la leucemia todavía no se ha dilucidado, pero parece que la proteína de fusión imita la señalización producida por los receptores del factor de crecimiento activado.

A veces, las translocaciones no generan un nuevo gen sino que colocan un gen intacto bajo el control de un elemento regulador que normalmente actúa sobre otro gen. Esta situación ocurre en alrededor del 75 por ciento de los casos de linfoma de Burkitt. En las células de pacientes con este cáncer, un proto-oncogén llamado c-MYC es movido de su sitio en el cromosoma 8 a un sitio en el cromosoma 14.

En su nueva localización el gen c-MYC se coloca junto a la señal de conmutación, o Promotor región, para la inmunoglobulina G gen. Como resultado, la proteína MYC codificada por el gen c - MYC se produce continuamente.

Amplificación génica

La amplificación génica es otro tipo de anormalidad cromosómica que exhiben algunos tumores humanos. Implica un aumento en el número de copias de un proto-oncogene, una aberración que también puede dar lugar a la producción excesiva de la proteína codificada por el proto-oncogene.

La amplificación del proto-oncogén N-MYC se observa en aproximadamente 40 por ciento de los casos de neuroblastoma, un tumor del sistema nervioso simpático que comúnmente ocurre en los niños. Cuanto mayor sea el número de copias del gen N-MYC, más avanzada será la enfermedad. La amplificación del proto-oncogén c-ERBB2 (HER2) se observa en algunos cánceres de mama.

Mutación puntual

Otro mecanismo por el cual un proto-oncogén puede ser transformado en un oncogén es la mutación puntual. Para entender lo que es una mutación puntual, primero debe explicarse que las moléculas de ADN -y por lo tanto los genes encontrados a lo largo de su longitud- están compuestas de bloques de construcción llamados bases de nucleótidos. Un proto-oncogén puede convertirse en un oncogén a través de una sola alteración de un nucleótido.

Esa alteración puede ser la supresión de una base, la inserción de una base extra, o la sustitución de una base por otra. Las mutaciones puntuales también pueden ser causadas por radiación o químicos que interrumpen el ADN. Sin embargo, independientemente del tipo o causa de tal mutación, usualmente cambia la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada y, por tanto, altera la función de la proteína.

El efecto de las sustituciones de bases, o mutaciones puntuales, en el codón AUA del ARN mensajero, que codifica el aminoácido isoleucina. Las sustituciones (letras rojas) en la primera, segunda o tercera posición en el codón pueden dar como resultado nueve nuevos codones correspondientes a seis aminoácidos diferentes además de la isoleucina misma.

Las propiedades químicas de algunos de estos aminoácidos son muy diferentes de las de la isoleucina. El reemplazo de un aminoácido en una proteína por otro puede afectar seriamente la función biológica de la proteína.

Una mutación puntual puede aumentar la función de la proteína -como ocurre con la familia ras de proto-oncogenes- o puede interrumpir la síntesis de proteínas de forma que se produce poca o ninguna proteína. Las mutaciones puntuales son mecanismos comunes de inactivación de genes supresores de tumores.

Los genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores, como proto-oncogenes, están implicados en la regulación normal del crecimiento celular; Pero a diferencia de los proto-oncogenes, que promueven la división celular y la diferenciación, los supresores de tumores los restringen. Si los proto-oncogenes son los aceleradores del crecimiento celular, los genes supresores de tumores son los frenos.

Al igual que el oncogén término es un poco engañosa, ya que sugiere que la principal función del gen es causar cáncer, el nombre de supresor de tumores gen sugiere erróneamente que la función primaria de esos genes es detener el crecimiento tumoral. Esa terminología tiene que ver con la historia de su descubrimiento; La pérdida de función de esos genes se observó en prácticamente todos los tumores, y la restauración de su función inhibió el crecimiento tumoral.

A diferencia de los proto-oncogenes, que requieren que solo una copia del gen sea mutada para alterar la función del gen, ambas copias (o alelos) de un gen supresor de tumor particular deben ser alteradas para inactivar la función del gen. En muchos tumores se transfiere una copia de un gen supresor de tumores, produciendo un producto génico que no puede funcionar correctamente y la segunda copia se pierde por deleción alélica (véase más arriba De proto-oncogenes a oncogenes: mutación puntual).

Los genes RB y p53

Dos de los más estudiados los genes supresores de tumores son RB y p53 (también conocido como TP53). El gen RB está asociado con retinoblastoma, un cáncer del ojo que afecta a 1 de cada 20.000 infantes. El gen también está asociado con tumores óseos (osteosarcomas) de niños y cánceres de mama, próstata, pulmón, cuello uterino y vejiga en adultos.

El gen p53, que lleva el nombre del peso molecular de su producto proteico (53 kilodaltons), es el gen mutado más comúnmente en tumores. Prácticamente todas las personas que heredan una copia mutada de un gen supresor de tumores desarrollarán algún tipo de cáncer (véase más abajo: susceptibilidad hereditaria al cáncer).

Descubrimiento del primer gen supresor tumoral

Estudios de cánceres hereditarios humanos proporcionaron pruebas convincentes de la existencia de genes supresores de tumores. En 1971 el investigador estadounidense Alfred Knudson, Jr., se centró en el retinoblastoma, que se presenta en dos formas: una forma no hereditaria, o esporádica, y una forma hereditaria que ocurre mucho antes en la vida.

Para explicar las diferencias en las tasas de tumores entre estas dos formas, Knudson propuso una "hipótesis de dos golpes". Él postuló que en la forma heredada de la enfermedad, un niño hereda un alelo RB mutado de un progenitor.

Esa única mutación, que está presente en cada célula, no es suficiente para estimular la formación de tumores porque la segunda copia del alelo RB, que no está mutada, funciona normalmente. Para que se forme un tumor, debe ocurrir una mutación aleatoria en el alelo RB sano de una célula retiniana después de la concepción.

En contraste, en casos esporádicos de retinoblastoma, una secuencia de dos eventos de inactivación debe ocurrir después de la concepción. Debido a que es mucho menos probable que se produzcan dos eventos aleatorios de mutación en el mismo gen que un evento aleatorio, la tasa de ocurrencia de retinoblastoma no hereditario es mucho menor que la de la forma hereditaria.

Pérdida de la función de la proteína RB

La proteína E2F es un factor de transcripción que se une al ADN para estimular la síntesis de proteínas necesarias para la división celular. Sin embargo, cuando E2F está unido a la proteína RB, no puede unirse al ADN. Por tanto, cuando funciona normalmente, la proteína RB impide que una célula se divida por unión a E2F. Cuando RB está ausente o inactivado, esa restricción se pierde, y E2F está constantemente disponible para desencadenar la división celular.

El gen p53

La proteína p53 fue descubierta en 1979. Reside en el núcleo, donde regula la proliferación celular y la muerte celular. En particular, evita que las células con ADN dañado se dividan o, cuando el daño es demasiado grande, promueve la apoptosis. Las células expuestas a agentes mutágenos (sustancias químicas o radiaciones capaces de alterar el ADN) necesitan tiempo para reparar cualquier daño genético que sufren para que no copien errores en el ADN de sus células hijas.

Cuando ocurren mutaciones, los niveles normales de la proteína p53 aumentan, lo cual hace más lenta la transición del ciclo celular de la fase G1 a la fase S. Ese tiempo extra permite a los mecanismos de reparación del ADN restaurar efectivamente las secuencias de ADN a la normalidad. Los frenos en el ciclo celular-altos niveles de p53-se eliminan, y la célula procede a dividir.

La proteína p53 evita que las células con ADN dañado se dividan o, cuando el daño es demasiado grande, promueve la muerte celular. La estructura primaria de la proteína es la secuencia de aminoácidos enlazados entre sí en una cadena polipeptídica; Grupos de aminoácidos, denominados dominios, tienen funciones específicas, tales como la unión del ADN.

El enlace de hidrógeno entre las cadenas polipeptídicas de la proteína forma hojas con pliegues beta, el componente primario de la estructura secundaria. La estructura terciaria en forma de cinta es el resultado de un plegado adicional adicional para formar la estructura global de la proteína p53; Un átomo de zinc situado entre dos bucles de aminoácidos estabiliza la unión de la proteína al ADN.

Si hay una gran cantidad de daño genético, p53 desencadena una serie de reacciones bioquímicas que hacen que la célula se autodestruya. La inactivación funcional total del gen p53 causará daño genético a acumularse en la célula y también fallará en activar la apoptosis en células gravemente dañadas.

Tanto la radioterapia como la quimioterapia pueden destruir las células tumorales al estimular la apoptosis. Algunos tumores que han perdido la función p53 son más resistentes a la terapia debido a la disminución de la capacidad de las células para provocar la muerte celular. (Ver Diagnóstico y tratamiento del cáncer: estrategias terapéuticas.)

La inactivación del gen p53 se produce a través de la mutación de un alelo, y la pérdida de la otra representa el 70 por ciento de los casos de carcinoma de colon, 30 a 50 por ciento de los casos de cáncer de mama y 50 por ciento de los casos de cáncer de pulmón.

En otros dos tipos de cáncer, la inactivación del gen p53 no se produce por mutación y pérdida de los alelos, sino por la unión de la proteína p53 con otra proteína (llamada antagonista) que deshabilita la función p53. Uno de estos antagonistas, llamado MDM2, está implicado en sarcomas. Otros antagonistas son las "proteínas tempranas" producidas por las cepas causantes del cáncer del virus del papiloma humano (ver agentes causantes de cáncer: papilomavirus humanos).

Otros genes supresores de tumores

Otros genes supresores de tumores que se han descubierto a través del estudio de cánceres familiares incluyen los genes BRCA1 y BRCA2, que están asociados con aproximadamente el 5 por ciento de los cánceres hereditarios de mama; El gen APC, ligado a la poliposis adenomatosa familiar (una forma hereditaria de cáncer colorrectal que causa la formación de miles de pólipos en el colon, algunos de los cuales pueden llegar a ser cancerosos); El gen WT1, implicado en el tumor de Wilms del riñón; El gen VHL, asociado con cáncer de riñón y enfermedad de von Hippel-Lindau; Y los genes NF1 y NF2, responsables de ciertas formas de neurofibromatosis.

Los genes supresores de tumores descubiertos a través del estudio de cánceres hereditarios también juegan un papel en los cánceres esporádicos. Por ejemplo, el melanoma hereditario se asocia con una pérdida de función del gen supresor de tumores denominado MTS1 (del supresor de tumores múltiples), que también se altera en una variedad de tumores esporádicos. MTS1 codifica una proteína llamada p16.

Cuando funciona correctamente, la proteína p16 evita que el ciclo celular progrese desde la etapa G1 hasta la etapa S a través de una interacción con la proteína RB. En las células en las que se pierde la función p16, la transición de G1 a S no se ralentiza. Ese punto de transición en el ciclo celular parece ser extremadamente importante para la salud celular, ya que cerca del 80 por ciento de los tumores humanos presentan un problema allí.

Defectos de reparación del ADN

Los mecanismos de reparación del ADN están implicados en el mantenimiento de la integridad del ADN, que a menudo adquiere errores durante la replicación. Los productos génicos que supervisan el mantenimiento de la integridad del ADN ayudan a detectar los daños y activar y dirigir la maquinaria de reparación, desactivando así las moléculas mutagénicas antes de dañar permanentemente el ADN.

En general, esos genes, conocidos como los "cuidadores del genoma", se comportan de manera similar a los genes supresores de tumores. Cuando los mecanismos celulares que reparan errores en el ADN están dañados -a través de alteraciones adquiridas o heredadas- la tasa de mutación genética aumenta en varios órdenes de magnitud.

Defectos en dos genes de reparación de desajuste, llamado MSH2 y MLH1, subyacen en uno de los síndromes más comunes de la susceptibilidad heredada al cáncer, el cáncer de colon hereditario no poliposis. Esa forma de cáncer colorrectal representa el 15 al 20 por ciento de todos los casos de cáncer de colon.

Las alteraciones heredadas o adquiridas en los genes de reparación de la falta de concordancia permiten que las mutaciones -concretamente mutaciones puntuales y cambios en las longitudes de las repeticiones simples de secuencia- se acumulen rápidamente (comportamiento denominado fenotipo mutante). Dado que este defecto es heredado por todas las células del cuerpo, no se sabe por qué algunos órganos son más susceptibles al desarrollo del cáncer que otros.

Otro tipo de sistema de reparación que puede funcionar incorrectamente es uno que corrige los defectos infligidos al ADN por la radiación ultravioleta, un componente importante de la luz solar (ver agentes causantes de cáncer: radiación). Ese tipo de daño de radiación implica la fusión de dos bases de nucleótidos llamadas pirimidinas para formar un "dímero de pirimidina".

Normalmente, el sistema de reparación elimina el dímero del ADN y lo reemplaza con dos nucleótidos no dañados. El mal funcionamiento de la vía de reparación, por otra parte, es responsable de dos trastornos hereditarios, xeroderma pigmentoso y síndrome de Cockayne.

Apoptosis y desarrollo del cáncer

Muchas células sufren muerte celular programada, o apoptosis, durante el desarrollo fetal. La apoptosis también puede ocurrir cuando una célula se daña o desregula, como es el caso durante el desarrollo del tumor y otros procesos patológicos. Por lo tanto, cuando funciona correctamente, el cuerpo puede inducir la apoptosis para deshacerse de las células cancerosas.

No todas las células cancerosas sucumben de esa manera, sin embargo. Algunos encuentran maneras de escapar de la apoptosis. Dos mutaciones identificadas en tumores humanos conducen a una pérdida de muerte celular programada. Una mutación inactiva el gen p53, que normalmente puede desencadenar la apoptosis. La segunda mutación afecta a un proto-oncogén llamado BCL-2, que codifica una proteína que bloquea el suicidio celular. Cuando se mutan, el gen BCL-2 produce cantidades excesivas de la proteína BCL-2, lo que impide que se active el programa de apoptosis.

Los linfomas malignos que provienen de linfocitos B presentan este comportamiento BCL-2. La alteración del gen BCL-2 es causada por una translocación cromosómica que mantiene el gen en una posición permanente "on". La pérdida de la función p53 protege las células de ciertos tipos de suicidio, mientras que la alteración del BCL-2 bloquea completamente el acceso a la apoptosis.

Se cree que el bloqueo de la apoptosis es un mecanismo importante en la generación de tumores. Esa mutación también puede contribuir al desarrollo de tumores que son resistentes a la radiación y terapias farmacológicas, la mayoría de las cuales destruyen las células cancerosas mediante la inducción de la apoptosis en ellos. Si algunas células dentro de un tumor son incapaces de suicidarse, sobrevivirán al tratamiento y proliferarán, creando un tumor refractario a la terapia de este tipo. De esta manera las terapias inductoras de apoptosis pueden seleccionar células cancerosas resistentes a la apoptosis.

Telómeros y la célula inmortal

La inmortalización es otra forma en que las células escapan a la muerte. Las células normales tienen una capacidad limitada para replicarse, por lo que envejecen y mueren. Los procesos de envejecimiento y muerte están regulados en parte por los telómeros, que, una vez reducidos a cierto tamaño a través de repetidas divisiones celulares, hacen que la célula alcance un punto de crisis. A continuación, se evita que la célula se divida más y muera.

Esta forma de control del crecimiento parece estar inactivada por la actividad oncogénica o por supresión tumoral. En las células sometidas a transformación maligna, los telómeros se acortan, pero, a medida que se aproxima el punto de crisis, se activa una enzima anteriormente quiescente llamada telomerasa. Esta enzima impide que los telómeros se acorten más y prolonga así la vida de la célula.

La mayoría de los tumores malignos -incluyendo los cánceres de mama, colon, próstata y ovario- muestran actividad telomerasa, y cuanto más avanzado es el cáncer, mayor es la frecuencia de la telomerasa detectable en muestras independientes. Si la inmortalidad celular contribuye al crecimiento de la mayoría de los cánceres, la telomerasa parece ser un objetivo atractivo para la terapia.

Células madre del cáncer

En los tejidos normales, el número de células se regula cuidadosamente, y la reposición constante de las células se deja a una célula especializada llamada células madre del tejido. Una propiedad de las células madre del tejido es que se dividen con poca frecuencia, y cuando se dividen, una hija es una célula madre y la otra hija se diferencia y se replica varias veces, dando lugar a la progenie diferenciada.

Esta división del trabajo, que preserva el potencial replicativo (célula madre) y realiza las funciones específicas del órgano (células diferenciadas), se imita en los tumores, pero de una manera menos organizada.

Las células madre del cáncer han sido inequívocamente identificadas en algunos sistemas tumorales y son importantes porque si no se erradican, no importa cuántas células tumorales mueran por terapia, el tumor volverá. Mientras que la "stemness" de una célula en los tejidos normales es una característica estable, hay evidencia de que en el cáncer, el stemness es menos permanente y puede ser adquirido o derramado por células tumorales proliferativas.

Invasión y metástasis

Los histopatólogos han observado durante mucho tiempo que cuando las células epiteliales de un cáncer invaden las membranas circundantes, que efectúan su escape del sitio del tumor, a menudo se vuelven alargadas o delgadas. Moléculas conocidas como E-cadherina, que cambia la adhesión célula-célula en el epitelio, y la N-cadherina, que favorece la migración celular, se ha encontrado que está bajo expresado y sobreexpresado en células cancerosas invasoras.

Además, una serie de circuitos de control importantes que operan a nivel celular durante el desarrollo normal del embrión y en la cicatrización de heridas son explotados por células tumorales para implementar un programa de invasión y propagación a distancia.

Este llamado "programa de transición epitelial-mesenquimal" se basa en una serie de potentes factores de transcripción, que son estimulados por factores en el entorno de las células tumorales y son capaces de regular la expresión de las moléculas que impulsan la invasión y la metástasis.

Las células estromales no tumorales (un tipo de célula del tejido conectivo) también pueden estimular la expresión de esos factores y son en parte responsables de la invasión en el borde de la masa de las células tumorales, la zona donde las células tumorales y el estroma huésped interactúan extensivamente. En algunos casos, las células inflamatorias del sistema inmune del huésped desempeñan un papel similar facilitando la invasión.

Para que las células de cáncer metastásico sean clínicamente significativas, deben crecer y causar síntomas en el sitio que han colonizado. Las células tumorales individuales de un tumor distante se pueden encontrar en la médula ósea de un paciente, sin embargo, pueden nunca proliferar y causar problemas.

Para crecer como depósito lejano, las células necesitan encontrar condiciones adecuadas de "suelo" en el órgano diana, como la presencia de señales estimuladoras del crecimiento. Por el contrario, la privación de nutrientes o la supresión del crecimiento por parte de las células inmunitarias puede mantener colonias de células tumorales inactivas durante períodos de tiempo significativos.

Agentes cancerígenos

Los agentes que causan cáncer pueden clasificarse en varios grupos, incluidos los virus oncogénicos, los productos químicos y la radiación. Las partículas, que consisten en partículas sólidas diminutas y gotitas de líquido en el aire (por ejemplo, polvo, humo de segunda mano y otras formas de contaminación del aire), y fibras, como el amianto, erionita y lana de vidrio, son otras causas de cáncer. Todos estos agentes conducen a los mecanismos moleculares del cáncer descritos en la sección La base molecular del cáncer.

Virus oncogénicos

Un gran número de virus de ADN y ARN causan tumores en animales, pero en humanos son los virus de ADN los que están implicados en la mayoría de las formas de cáncer. Sólo se sabe que un virus de ARN causa cáncer en seres humanos. El papel exacto que juegan los virus en la génesis tumoral no está claro, pero parece que son responsables de causar sólo uno en la serie de pasos necesarios para que el cáncer se desarrolle.

Virus de ADN

Tres virus de ADN-papilomavirus humanos, el virus de Epstein-Barr y el virus de la hepatitis B- están relacionados con tumores en humanos.

Papilomavirus humanos

Se han descrito más de 70 tipos de papilomavirus humano (VPH). Algunos causan papilomas benignos de la piel (verrugas). Otras cepas, particularmente HPV-16 y HPV-18, están vinculadas a cánceres genitales y anales. Esos virus son transmitidos sexualmente. HPV-16 y HPV-18 se encuentran en la mayoría de los carcinomas de células escamosas del cuello uterino. Las verrugas genitales con bajo potencial maligno están asociadas con HPV-6 y HPV-11.

Al transformar los virus de ADN infectan una célula, integran su ADN en el genoma del huésped. En ese momento, el virus no se reproduce, sino que sólo produce las proteínas necesarias para controlar la maquinaria de síntesis de ADN de la célula huésped.

Dos de esos genes virales, E6 y E7, pueden actuar como oncogenes. Las proteínas que codifican se unen a los productos proteicos de dos importantes genes supresores de tumores, p53 y RB, respectivamente, eliminando esas proteínas fuera de acción y permitiendo que la célula crezca y se divida.

Las proteínas E6 y E7 de HPV-16 y HPV-18 se unen estrechamente a las proteínas RB y p53; En contraste, las proteínas E6 y E7 de HPV-6 y HPV-11 (los tipos de bajo riesgo) se unen a RB y p53 con baja afinidad. Las diferencias en la capacidad de unión de esas proteínas se correlacionan con su capacidad para activar el crecimiento celular, y son consistentes con las diferencias en el potencial maligno de esas cepas de virus.

Virus de Epstein Barr

El virus de Epstein-Barr (EBV) es un tipo de herpesvirus que es bien conocido por causar mononucleosis. También contribuye a la patogénesis de cuatro tumores humanos: (1) la forma africana del linfoma de Burkitt; (2) linfomas de células B en individuos cuyo sistema inmunológico se ve afectado por la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, el virus causante del SIDA) o por el uso de fármacos inmunosupresores en el trasplante de órganos; (3) carcinoma nasofaríngeo; Y (4) algunos tipos de enfermedad de Hodgkin.

EBV infecta los linfocitos B, uno de los principales glóbulos blancos que combaten las infecciones del sistema inmunológico. No se reproduce dentro de las células B; En cambio, los transforma en linfoblastos, que tienen una vida útil indefinida. En otras palabras, el virus hace que esas células sean inmortales.

El linfoma de Burkitt es endémico en ciertas áreas de África ecuatorial y ocurre esporádicamente en otras partes del mundo. Como es el caso con otros virus inductores de cáncer, es probable que el EBV sirva como sólo el primer paso hacia la transformación maligna y que se requieren mutaciones adicionales para llevar a cabo este proceso.

Virus de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B (VHB) es endémico en el sudeste asiático y en el África subsahariana, las zonas que tienen la mayor incidencia de carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado). Eso y otras observaciones epidemiológicas, así como pruebas experimentales en modelos animales, han establecido una clara asociación entre el VHB y el cáncer de hígado.

El papel preciso del virus de la hepatitis B en la causa del cáncer de hígado aún no se entiende, pero la evidencia sugiere que las proteínas virales interrumpen la transducción de la señal y por lo tanto desregular el crecimiento celular.

Virus de ARN

Los retrovirus han proporcionado algunas de las ideas más importantes sobre la biología de células moleculares del cáncer, y sólo un retrovirus humano, el virus de la leucemia de células T humanas tipo I (HTLV-I), es Ligado a un tumor humano. Este virus está asociado con una leucemia / linfoma de células T endémica en las islas del sur de Japón y la cuenca del Caribe, pero también ocasionalmente se encuentra en otros lugares.

El HTLV-I infecta los linfocitos T auxiliares (el mismo tipo de célula infectada por el VIH). La infección ocurre cuando las células T infectadas se transmiten a través de relaciones sexuales, transfusión de sangre o lactancia. Sólo alrededor del 1 por ciento de los individuos infectados desarrollará leucemia, y sólo después de un período de 20 a 30 años.

Micrografía electrónica de barrido del virus HTLV-I (verde) que infecta a un linfocito T humano (amarillo). La infección con este virus puede estimular a las células T a proliferar a un ritmo mayor, causando un riesgo de desarrollar leucemia

HTLV-I difiere de otros retrovirus oncogénicos en que no contiene un oncogén viral y no se integra en sitios específicos del genoma humano para interrumpir proto-oncogenes. Aunque el mecanismo de transformación no está claro, una proteína viral llamada fiscal, que promueve la transcripción del ADN, puede estar involucrada en la creación de un bucle autocrino (auto-estimulante) que causa la proliferación continua de las células T infectadas. Cuando las células se dividen constantemente, están en mayor riesgo de eventos secundarios de transformación (mutaciones) que finalmente conducirán al desarrollo del cáncer.

Productos químicos, partículas y fibras

Se sabe que numerosas sustancias químicas y partículas y algunas fibras causan cáncer en animales de laboratorio, y algunas de esas sustancias también han demostrado ser cancerígenas para los seres humanos. Muchos de estos agentes realizan sus efectos sólo en órganos específicos.

La exposición química puede ocurrir en una variedad de maneras. Por otra parte, las partículas y las fibras que causan el cáncer penetran normalmente en el cuerpo por inhalación, siendo la inhalación prolongada particularmente dañina. En el caso del amianto, la exposición crónica produce inflamación en el pulmón. A medida que las células normales proliferan alrededor de las fibras o posiblemente como resultado de la degradación de las fibras, algunas de las células se mutan.

Con el tiempo, el mesotelioma, una forma fatal de cáncer de pulmón, se desarrolla. La materia particulada también tiende a establecerse en el pulmón, donde también se asocia con el desarrollo de cáncer de pulmón. Se cree que las respuestas inflamatorias, asociadas con la producción de especies reactivas de oxígeno en las células, son un factor importante en el desarrollo del cáncer desencadenado por estos agentes. Sin embargo, algunas partículas, como el arsénico y el níquel, pueden dañar el ADN directamente.

Amianto fibras de crisotilo son responsables de las enfermedades pulmonares conocidas como asbestosis y mesotelioma.

Experimentos con compuestos químicos demuestran que la inducción de tumores implica dos pasos claros: iniciación y promoción. La iniciación se caracteriza por daño heredable permanente al ADN de una célula. Un producto químico capaz de iniciar el cáncer -un iniciador del tumor- siembra las semillas del cáncer, pero no puede provocar un tumor por sí mismo.

Para que se produzca la progresión tumoral, la iniciación debe ir seguida de la exposición a productos químicos capaces de promover el desarrollo del tumor. Los promotores no causan daño hereditario al ADN y por lo tanto, por sí solos no pueden generar tumores. Los tumores sólo se producen cuando la exposición a un promotor sigue a la exposición a un iniciador.

El efecto de los iniciadores es irreversible, mientras que los cambios provocados por los promotores son reversibles. Muchos químicos, conocidos como carcinógenos completos, pueden iniciar y promover un tumor; Otros, llamados carcinógenos incompletos, son sólo capaces de iniciación.

Iniciadores

Los compuestos capaces de iniciar el desarrollo del tumor pueden actuar directamente para causar daño genético, o pueden requerir la conversión metabólica por un organismo para hacerse reactivos. Carcinógenos de acción directa incluyen productos químicos orgánicos tales como mostaza de nitrógeno, cloruro de benzoilo y muchos metales. La mayoría de los iniciadores no dañan hasta que han sido metabolicamente convertido por el cuerpo. Por supuesto, el metabolismo de uno también puede inactivar el producto químico y desarmarlo.

Por lo tanto, la potencia carcinogénica de muchos compuestos dependerá del equilibrio entre la activación metabólica y la inactivación. Numerosos factores -como la edad, el sexo y el estado hormonal y nutricional- que varían entre los individuos pueden afectar la manera en que el cuerpo metaboliza una sustancia química y eso ayuda a explicar por qué un carcinógeno puede tener efectos diferentes en diferentes personas.

Los proto-oncogenes y los genes supresores de tumores son dos objetivos críticos de carcinógenos químicos. Cuando una interacción entre un carcinógeno químico y el ADN da lugar a una mutación, se dice que el producto químico es un mutágeno. Debido a que la mayoría de los iniciadores tumorales conocidos son mutágenos, los potenciales iniciadores pueden ser probados evaluando su capacidad para inducir mutaciones en una bacteria (Salmonella typhimurium). Esta prueba, llamada prueba de Ames, se ha utilizado para detectar la mayoría de los carcinógenos conocidos.

Algunos de los carcinógenos más potentes para los humanos son los hidrocarburos aromáticos policíclicos, que requieren activación metabólica para volverse reactivos. Los hidrocarburos policíclicos afectan a muchos órganos diana y por lo general producen cánceres en el sitio de exposición. Esas sustancias se producen a través de la combustión del tabaco, especialmente en el tabaquismo, y también pueden derivarse de grasas animales durante el asado de las carnes. También se encuentran en pescado ahumado y carne.

Los efectos carcinogénicos de varios de estos compuestos se han detectado a través de cánceres que se desarrollan en los trabajadores industriales. Por ejemplo, los individuos que trabajan en las industrias de tinte de anilina y caucho han tenido hasta un aumento de 50 veces en la incidencia de cáncer de vejiga urinaria que se rastreó hasta la exposición a dosis fuertes de compuestos de aminas aromáticas.

Los trabajadores expuestos a altos niveles de cloruro de vinilo, un compuesto hidrocarbonado del que se sintetiza el cloruro de polivinilo plástico ampliamente utilizado, tienen tasas relativamente altas de una forma rara de cáncer de hígado llamada angiosarcoma. También hay carcinógenos químicos que se producen naturalmente en el medio ambiente. Una de las más importantes de estas sustancias es la aflatoxina B1; Que la toxina es producida por los hongos Aspergillus flavus y A. parasiticus, que crecen sobre granos y cacahuetes mal almacenados. La aflatoxina B es uno de los carcinógenos hepáticos más potentes conocidos. Muchos casos de cáncer de hígado en África y Asia Oriental se han relacionado con la exposición dietética a esa sustancia química.

Promotores

La reacción química inicial que produce una mutación no basta por sí sola para iniciar el proceso carcinógeno en una célula. Para que el cambio sea efectivo, debe ser permanente. La fijación de la mutación ocurre a través de la proliferación celular antes de que la célula tenga tiempo de reparar su ADN dañado. De esta manera el daño genético se transmite a futuras generaciones de células y se convierte en permanente.

Debido a que muchos carcinógenos también son tóxicos y matan las células, proporcionan un estímulo para que las células restantes crezcan en un intento de reparar el daño. Este crecimiento celular contribuye a la fijación del daño genotóxico.

El efecto principal de los promotores de tumores es la estimulación de la proliferación celular. A menudo se observa que la proliferación celular sostenida es un factor en la patogénesis de los tumores humanos. Esto se debe a que el crecimiento continuo y la división aumentan el riesgo de que el ADN se acumule y transmita nuevas mutaciones.

La evidencia del papel de los promotores en la causa del cáncer humano se limita a un puñado de compuestos. El promotor mejor estudiado en el laboratorio es tetradecanoil forbol acetato (TPA), un éster de forbol que activa las enzimas involucradas en la transmisión de señales que desencadenan la división celular. Algunos de los agentes promotores más potentes son las hormonas, que estimulan la replicación de las células en los órganos diana.

El uso prolongado de la hormona dietilestilbestrol (DES) ha sido implicado en la producción de carcinoma endometrial posmenopáusico, y se sabe que causa cáncer vaginal en mujeres jóvenes que fueron expuestas a la hormona mientras que en el útero. Las grasas también pueden actuar como promotores de la carcinogénesis, lo que posiblemente explica por qué los altos niveles de grasas saturadas en la dieta se asocian con un mayor riesgo de cáncer de colon.

Radiación

Entre los agentes físicos que dan lugar al cáncer, la energía radiante es el principal agente inductor de tumores en animales, incluidos los humanos.

Radiación ultravioleta

Los rayos ultravioleta (UV) en la luz solar dan lugar al carcinoma basocelular, al carcinoma de células escamosas y al melanoma maligno de la piel. La actividad carcinogénica de la radiación UV es atribuible a la formación de dímeros de pirimidina en el ADN.

Los dímeros de pirimidina son estructuras que se forman entre dos de las cuatro bases de nucleótidos que forman el ADN, los nucleótidos citosina y timina, que son miembros de la familia química llamada pirimidinas. Si no se repara inmediatamente un dímero de pirimidina en un gen regulador del crecimiento, puede contribuir al desarrollo del tumor.

El riesgo de desarrollar cáncer inducido por UV depende del tipo de rayos UV a los que se exponga (los rayos UV-B se consideran los más peligrosos), la intensidad de la exposición y la cantidad de protección que las células de la piel Son proporcionados por el pigmento natural melanina. Las personas de piel clara expuestas al sol tienen la mayor incidencia de melanoma porque tienen la menor cantidad de melanina protectora.

Es probable que la radiación UV sea un carcinógeno completo, es decir, que puede iniciar y promover el crecimiento del tumor, al igual que algunos productos químicos.

Radiación ionizante

La radiación ionizante, tanto electromagnética como en partículas, es un poderoso carcinógeno, aunque pueden transcurrir varios años entre la exposición y la aparición de un tumor. La contribución de la radiación al número total de cánceres humanos es probablemente pequeña en comparación con el impacto de los productos químicos, pero la larga latencia de los tumores inducidos por radiación y el efecto acumulativo de pequeñas dosis repetidas hacen difícil el cálculo de su significado.

Los efectos carcinogénicos de la radiación ionizante se hicieron evidentes a principios del siglo XX con informes de cáncer de piel en científicos y médicos que fueron pioneros en el uso de rayos X y radio. Algunas prácticas médicas que usaron rayos X como agentes terapéuticos fueron abandonadas debido al alto incremento en el riesgo de leucemia.

Las explosiones atómicas en Japón en Hiroshima y Nagasaki en 1945 proporcionaron dramáticos ejemplos de carcinogénesis por radiación: después de un período de latencia promedio de siete años, hubo un marcado aumento de leucemia, seguido por un aumento en los tumores sólidos de mama, pulmón y tiroides . Un aumento similar en los mismos tipos de tumores se observó en las zonas expuestas a altos niveles de radiación después del desastre de Chernobyl en Ucrania en 1986. La radiación electromagnética es también responsable de los casos de cáncer de pulmón en los mineros de uranio en Europa central y las Montañas Rocosas del Norte America.

Susceptibilidad hereditaria al cáncer

No todos los que están expuestos a un carcinógeno ambiental desarrollan cáncer. Esto es así porque, para un gran número de cánceres, los carcinógenos ambientales trabajan sobre un fondo de susceptibilidades heredadas. Es probable que en la mayoría de los casos los cánceres se deriven de una combinación de factores hereditarios y ambientales.

Síndromes de cáncer familiar

Aunque es difícil definir con precisión qué características genéticas determinan la susceptibilidad, una serie de tipos de cáncer están vinculados a un único gen mutante heredado de cualquiera de los padres. En cada caso se afecta de forma característica un órgano tisular específico. Esos tipos de cáncer frecuentemente afectan a individuos décadas antes de la edad típica de inicio del cáncer.

Los síndromes de cáncer hereditario incluyen retinoblastoma hereditario, poliposis adenomatosa familiar del colon, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, neurofibromatosis tipos 1 y 2 y enfermedad de von Hippel-Lindau. Los genes responsables de esos síndromes han sido clonados y caracterizados, lo que hace posible detectar aquellos que portan el defecto antes de que la formación del tumor haya comenzado.

La clonación y la caracterización también abren nuevas perspectivas terapéuticas que implican la corrección de la función defectuosa a nivel molecular. Muchos de esos síndromes están asociados con otras lesiones además del cáncer, y en tales casos la detección de las lesiones asociadas puede ayudar en el diagnóstico del síndrome.

Ciertos tipos comunes de cáncer muestran una tendencia a afectar a algunas familias en un grado desproporcionadamente alto. Si dos o más parientes cercanos de un paciente con cáncer tienen el mismo tipo de tumor, se debe sospechar una susceptibilidad hereditaria. Otras características de esos síndromes son la edad temprana de inicio de los tumores y múltiples tumores en el mismo órgano o tejido. Los genes implicados en el cáncer de mama familiar, cáncer de ovario y cáncer de colon han sido identificados y clonados.

Aunque se están desarrollando pruebas -y en algunos casos están disponibles- para detectar mutaciones que conducen a esos cánceres, mucha controversia rodea su uso. Un dilema es que el significado de los resultados de las pruebas no siempre es claro.

Por ejemplo, un resultado de prueba positivo conlleva un riesgo -no una certeza- de que el individuo desarrollará cáncer. Un resultado de prueba negativo puede proporcionar una falsa sensación de seguridad, ya que no se conocen todas las mutaciones heredadas que conducen al cáncer.

Síndromes resultantes de defectos hereditarios en los mecanismos de reparación del ADN

Otro grupo de cánceres hereditarios comprende los que se derivan de los defectos heredados en los mecanismos de reparación del ADN. Los ejemplos incluyen síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi y xeroderma pigmentoso. Esos síndromes se caracterizan por hipersensibilidad a agentes que dañan ADN (por ejemplo, productos químicos y radiación).

El fracaso de una célula para reparar los defectos en su ADN permite que las mutaciones se acumulan, algunos de los cuales conducen a la formación de tumores. Aparte de una predisposición al cáncer, los individuos con esos síndromes sufren de otras anomalías. Por ejemplo, la anemia de Fanconi se asocia con malformaciones congénitas, déficit de la generación de células sanguíneas en la médula ósea (anemia aplásica) y susceptibilidad a la leucemia. Los niños con síndrome de Bloom tienen sistemas inmunológicos que funcionan mal y muestran un crecimiento atrofiado.

Hitos en la ciencia del cáncer

Los tipos de cáncer que causan tumores fácilmente visibles han sido conocidos y tratados desde la antigüedad. Las momias del antiguo Egipto y el Perú, que datan de tan lejos como 3000 aC, muestran signos de la enfermedad en sus esqueletos. Alrededor del 400 aC, el médico griego Hipócrates usó el término carcinoma -desde los karcinos griegos, que significa "cangrejo" -para referirse a la superficie con forma de concha, filamentos parecidos a los leglares y dolor agudo asociado a menudo con tumores.

Las especulaciones sobre los factores implicados en el desarrollo del cáncer se han hecho por siglos. Alrededor del siglo XX el médico greco-romano Galeno de Pérgamo atribuyó el desarrollo del cáncer a la inflamación. Un informe en 1745 de cáncer familiar sugiere que factores hereditarios están involucrados en la causa del cáncer.

El médico inglés John Hill, en un documento de 1761 que anotó una relación entre tabaco de tabaco y cáncer nasal, fue el primero en señalar que las sustancias encontradas en el ambiente están relacionadas con el desarrollo del cáncer. Otro médico inglés, Sir Percivall Pott, ofreció la primera descripción del riesgo ocupacional en 1775 cuando atribuyó altas incidencias de cáncer escrotal entre los barridos de chimeneas a su contacto con hollín de carbón.

Pott planteó la hipótesis de que los tumores en la piel del escroto fueron causados ​​por contacto prolongado con cuerdas saturadas con sustancias químicas encontradas en hollín. Señaló que algunos hombres con cáncer de escroto no habían trabajado como barridos de chimenea desde su infancia -una observación que sugiere que el cáncer se desarrolla lentamente y puede no dar lugar a manifestaciones clínicas hasta mucho tiempo después de la exposición a un agente causal.

En la década de 1850, el patólogo alemán Rudolf Virchow formuló la teoría celular de los tumores, que decía que todas las células de un tumor provenían de una célula precursora cancerosa. Esa teoría sentó las bases para el enfoque moderno de la investigación del cáncer, que considera el cáncer como una enfermedad de la célula.

A finales del siglo XIX, estaba claro que el progreso en la comprensión del cáncer requeriría intensos esfuerzos de investigación. Para hacer frente a esa necesidad, se creó una serie de instituciones, incluyendo el Fondo de Investigación del Cáncer en Gran Bretaña en 1902 (que fue renombrado el Fondo Imperial de Investigación del Cáncer dos años más tarde y se convirtió en 2002 parte de Cancer Research UK).

Para promover la educación sobre el cáncer en los Estados Unidos, la Sociedad Americana para el Control del Cáncer fue fundada en 1913; En 1945 fue renombrado la Sociedad Americana del Cáncer.

En los primeros años del siglo XX, los investigadores centraron su atención en la transmisión de tumores por extractos libres de células. Esa investigación sugirió que un agente infeccioso encontrado en los extractos era la causa del cáncer. En 1908, dos patólogos daneses, Vilhelm Ellermann y Oluf Bang, informaron que la leucemia podía transmitirse en pollos por medio de un filtrado sin células obtenido de un pollo con la enfermedad.

En 1911, el patólogo estadounidense Peyton Rous demostró que un sarcoma (otro tipo de cáncer) podía transmitirse en pollos a través de un extracto sin células. Rous descubrió que el sarcoma era causado por un virus, ahora llamado virus del sarcoma de Rous, y para ese trabajo fue galardonado con el Premio Nobel 1966 de Fisiología o Medicina.

En 1915, los investigadores japoneses Yamagiwa Katsusaburo e Ichikawa Koichi indujeron el desarrollo de tumores malignos en conejos pintando las orejas de los conejos con alquitrán de hulla y demostrando así que ciertos productos químicos podrían causar cáncer. Estudios posteriores mostraron que la exposición a ciertas formas de energía, como los rayos X, podría inducir mutaciones en las células diana que condujeron a su transformación maligna.

La investigación viral en los años 60 y 70 contribuyó a la comprensión moderna de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo del cáncer. Se logró mucho progreso como resultado del desarrollo de técnicas de laboratorio como el cultivo de tejidos, lo que facilitó el estudio de las células cancerosas y los virus. En 1968, los investigadores demostraron que cuando un virus transformador (un virus capaz de causar cáncer) infecta una célula normal, inserta uno de sus genes en el genoma de la célula huésped.

En 1970 se identificó un gen de este tipo del virus del sarcoma de Rous, llamado src, como el agente responsable de transformar una célula sana en una célula cancerosa. Más tarde denominado oncogén, src fue el primer "gen del cáncer" que se identificó. No mucho después de ese descubrimiento, los biólogos de células estadounidenses Harold Varmus y J. Michael Bishop descubrieron que los oncogenes virales provienen de genes normales (proto-oncogenes) que están presentes en todos Células de mamíferos y que normalmente juegan un papel crítico en el crecimiento y desarrollo celular.

El concepto de que el cáncer es una alteración específica de los genes -una idea propuesta por primera vez por el citólogo alemán Theodor Boveri en 1914- se fortaleció a medida que la investigación sobre el cáncer creció en los años setenta y ochenta. Los investigadores descubrieron que ciertas anomalías cromosómicas se asociaban constantemente con tipos específicos de cáncer y también descubrieron una nueva clase de genes, genes supresores de tumores, que contribuyeron al desarrollo del cáncer cuando estaban dañados.

A partir de ese trabajo se hizo evidente que el cáncer se desarrolla a través de la acumulación progresiva de daños en diferentes clases de genes, y fue a través del estudio de los genes que la comprensión moderna del cáncer surgió.

A principios del siglo XXI, los científicos también demostraron que un segundo código, el código epigenético, está implicado en la generación de un tumor. El código epigenético está encarnado por metilación del ADN y por modificaciones químicas de proteínas en la estructura de la cromatina. Las modificaciones epigenéticas juegan un papel importante en el desarrollo embrionario, dictando el proceso de diferenciación celular.

También mantienen la especificidad celular, por ejemplo, asegurando que una célula de la piel permanezca como una célula de la piel durante toda la vida del individuo. Por lo tanto, su pérdida puede tener graves consecuencias para las células. Por ejemplo, la pérdida de metilación en un gen conocido como IGF2 (factor 2 de crecimiento similar a la insulina) se ha relacionado con un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal y el nefroblastoma.

Otros productos de genes reguladores, como micro-RNAs, también han sido implicados en la transformación maligna de las células, y es probable que a medida que el estudio del cáncer avance, otras formas por las que las células normales se transforman en células cancerosas se descubrirá.

Mediante la integración de datos de las muchas disciplinas de la investigación del cáncer, y mediante el uso de tecnologías que proporcionan información completa sobre conjuntos específicos de componentes celulares (las llamadas tecnologías "-omics"), los investigadores en el siglo 21 han hecho progresos sustanciales hacia el modelado de la Proceso de formación de cáncer.

Del mismo modo, los resultados de estudios experimentales con organismos modificados genéticamente, como la mosca de la fruta y el ratón, han proporcionado la base para el diseño de nuevas aplicaciones clínicas. Que la coordinación de la investigación de laboratorio con la práctica clínica, conocida como medicina traslacional, ha llegado a ocupar una posición importante en la oncología y ha dado importantes hallazgos para el diagnóstico y la terapia del cáncer.

Con la finalización del Proyecto Genoma Humano (2003), y con la consiguiente disminución en el costo de la secuenciación del genoma entero, los científicos se pusieron a trabajar para determinar si el riesgo de una persona de cáncer se puede predecir a partir de la secuencia genómica.

El resultado ha sido la comprensión de que muchos genes contribuyen a cantidades muy pequeñas de riesgo y que la interacción de esos genes con el entorno del individuo y los eventos fortuitos de la vida es un proceso demasiado complejo para ser modelado con precisión.

La caída de los costos de la genómica y otras tecnologías "-omics" en el siglo 21 también permitió el estudio detallado de los tejidos tumorales obtenidos en la biopsia.

Esos estudios han ofrecido una visión crítica de la naturaleza molecular del cáncer, revelando, por ejemplo, que los tumores en los niños llevan una décima parte de las alteraciones genéticas encontradas en los tumores de adultos. Se espera que este conocimiento detallado del panorama molecular del cáncer facilite enfoques racionales de la terapia.